头颈部鳞癌药物基因组学与个体化用药

头颈部鳞癌药物基因组学与个体化用药演讲人2026-01-1801引言：头颈部鳞癌的临床困境与个体化治疗的迫切需求02药物基因组学的基础理论与头颈部鳞癌相关的关键基因03药物基因组学在头颈部鳞癌常用治疗药物中的应用04头颈部鳞癌个体化用药的临床实践与案例分析05现存挑战与未来方向06结论07参考文献目录头颈部鳞癌药物基因组学与个体化用药01引言：头颈部鳞癌的临床困境与个体化治疗的迫切需求ONE引言：头颈部鳞癌的临床困境与个体化治疗的迫切需求头颈部鳞癌（HeadandNeckSquamousCellCarcinoma,HNSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例超过60万，死亡病例超过30万，其发病率在恶性肿瘤中位居第6位，病死率位列第8位[1]。我国HNSCC的发病形势同样严峻，约占全球新发病例的1/3，且呈现逐年上升的趋势。HNSCC的好发部位包括口腔、口咽、下咽、喉等，其发生发展与吸烟、饮酒、人乳头瘤病毒（HPV）感染等多种危险因素密切相关。其中，HPV阳性HNSCC（主要见于口咽癌）患者预后相对较好，而HPV阴性患者（如口腔癌、下咽癌）对治疗反应较差，复发率和转移率较高[2]。引言：头颈部鳞癌的临床困境与个体化治疗的迫切需求传统治疗手段以手术、放疗、化疗为主，但对于晚期或复发转移性HNSCC患者，治疗效果始终不尽如人意。以顺铂为基础的联合化疗曾是晚期HNSCC的一线方案，但客观缓解率（ORR）仅约30%-50%，中位无进展生存期（PFS）不足6个月，2年生存率低于20%[3]。放疗虽然对局部控制有效，但部分患者存在原发或继发性耐药，且治疗相关毒性（如放射性黏膜炎、吞咽困难）严重影响患者生活质量。靶向治疗（如抗EGFR单抗）和免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的出现为HNSCC治疗带来了新的希望，但总体缓解率仍有限（约15%-20%），且患者间疗效差异显著[4]。引言：头颈部鳞癌的临床困境与个体化治疗的迫切需求这种“一刀切”的治疗模式难以满足患者的个体化需求，其核心原因在于肿瘤的高度异质性——即使相同部位、相同分期的HNSCC，其分子生物学特征、药物代谢能力及药物靶点表达也存在巨大差异。药物基因组学（Pharmacogenomics,PGx）通过研究基因组变异与药物反应之间的关联，为破解这一难题提供了关键思路。PGx能够预测患者对特定药物的疗效和毒性风险，指导临床制定“量体裁衣”的个体化用药方案，从而实现疗效最大化和毒性最小化。近年来，随着高通量测序技术和生物信息学的发展，PGx在HNSCC中的应用逐渐深入，成为推动精准医疗发展的重要力量。本文将从PGx的基础理论、HNSCC关键药物靶点、临床应用实践、现存挑战及未来方向等方面，系统阐述PGx在HNSCC个体化用药中的研究进展与临床价值。02药物基因组学的基础理论与头颈部鳞癌相关的关键基因ONE药物基因组学的核心概念与作用机制药物基因组学是研究基因组学（包括基因变异、基因表达、基因多态性等）如何影响药物代谢、转运、靶点作用及不良反应的科学，其本质是揭示“基因-药物-疾病”的相互作用网络[5]。与传统的药代动力学（PK/PD）研究不同，PGx更关注个体遗传差异对药物反应的影响，其主要作用机制包括以下三个方面：1.药物代谢酶的多态性：药物在体内的代谢主要依赖肝脏细胞色素P450（CYP）酶家族、转移酶（如UGT）、水解酶（如酯酶）等。这些酶的基因多态性可导致其活性显著差异，从而影响药物的血药浓度和疗效。例如，CYP2D6基因存在超过100种等位基因，其突变可导致酶活性缺失（弱代谢型，PM）、中间活性（IM）、正常活性（EM）或超活性（UM），进而影响经CYP2D6代谢的药物（如他莫昔芬、曲妥珠单抗）的疗效和毒性[6]。药物基因组学的核心概念与作用机制2.药物转运体的基因变异：药物转运体（如P-糖蛋白/P-gp、乳腺癌耐药蛋白/BCRP、有机阴离子转运肽/OATP）负责药物在细胞内外的转运，其基因多态性可改变药物的组织分布和细胞内浓度。例如，ABCB1基因编码P-gp，其C3435T多态性与P-gp表达水平相关，TT基因型患者口服顺铂后，肿瘤组织中药物浓度显著低于CC型，可能导致化疗敏感性下降[7]。3.药物靶点的基因突变与表达异常：药物靶点的基因突变（如EGFR突变）、表达水平（如PD-L1过表达）或信号通路激活状态（如PI3K/AKT通路突变）直接影响药物与靶点的结合能力及下游效应。例如，EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子L858R突变是非小细胞肺癌对EGFR-TKI敏感的关键预测标志物，而在HNSCC中，EGFR基因拷贝数增加与抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）的疗效相关[8]。头颈部鳞癌中与药物基因组学相关的关键基因HNSCC的发生发展涉及多条信号通路的异常激活，其中与PGx密切相关的关键基因主要包括药物代谢酶基因、药物转运体基因及药物靶点基因，具体如下：头颈部鳞癌中与药物基因组学相关的关键基因药物代谢酶基因-DPYD基因：编码二氢嘧啶脱氢酶（DPD），是5-氟尿嘧啶（5-FU）代谢的关键限速酶。DPYD基因突变（如c.1905+1G>A、c.1679T>G）可导致DPD酶活性显著降低，使5-FU代谢受阻，在体内蓄积，引发严重甚至致命的血液学毒性（如粒细胞缺乏症、血小板减少）和消化道毒性（如黏膜炎、腹泻）[9]。研究显示，携带DPYD突变的患者使用5-FU后，3-4级不良反应发生率可达40%-80%，而无突变患者仅10%-15%[10]。-ERCC1/ERCC2基因：编码核苷酸切除修复（NER）通路的关键蛋白，参与铂类药物（如顺铂、卡铂）引起的DNA损伤修复。ERCC1基因表达升高或ERCC2基因多态性（如ERCC2Lys751Gln）可增强肿瘤细胞的DNA修复能力，导致铂类药物耐药[11]。例如，ERCC1低表达患者接受顺铂联合放疗的5年生存率（约65%）显著高于高表达患者（约35%）[12]。头颈部鳞癌中与药物基因组学相关的关键基因药物代谢酶基因-TYMS基因：编码胸苷酸合成酶（TS），是5-FU的作用靶点之一。TYMS基因启动子区串联重复序列（2R/3R）和3R基因型中单核苷酸多态性（如TSER3的6bp插入/缺失）可影响TS蛋白表达水平，TS高表达患者对5-FU敏感性下降[13]。头颈部鳞癌中与药物基因组学相关的关键基因药物转运体基因-ABCB1（MDR1）基因：编码P-糖蛋白（P-gp），是一种ATP依赖药物外排泵，可将多种化疗药物（如紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨）泵出肿瘤细胞，导致细胞内药物浓度下降，产生多药耐药性。ABCB1基因C3435T多态性（rs1045642）中，TT基因型患者P-gp表达水平较低，紫杉醇的肿瘤组织浓度更高，客观缓解率显著高于CC型患者（45%vs18%）[14]。-ABCG2（BCRP）基因：编码乳腺癌耐药蛋白，参与伊立替康、拓扑替康等药物的转运。ABCG2基因C421A多态性（rs2231142）可导致蛋白功能异常，A等位基因携带者口服伊立替康后，活性代谢物SN-38清除率降低，3-4级腹泻风险增加2-3倍[15]。头颈部鳞癌中与药物基因组学相关的关键基因药物靶点基因-EGFR基因：表皮生长因子受体（EGFR）是HNSCC中最常过表达的受体酪氨酸激酶，约80%-90%的HNSCC患者存在EGFR过表达，与肿瘤增殖、侵袭、转移及不良预后相关[16]。EGFR基因的扩增（拷贝数≥5）或高表达（IHC3+）是抗EGFR单抗（西妥昔单抗、尼妥珠单抗）疗效的预测标志物。一项III期临床试验（EXTREME研究）显示，EGFR高表达晚期HNSCC患者接受西妥昔单抗联合顺铂/5-FU治疗的中位总生存期（OS）显著优于单纯化疗（10.1个月vs7.4个月）[17]。此外，EGFR基因第20外显子T790M突变是EGFR-TKI（如吉非替尼）耐药的关键机制，在HNSCC中发生率约3%-5%，但部分患者可通过第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）获得缓解[18]。头颈部鳞癌中与药物基因组学相关的关键基因药物靶点基因-VEGF/VEGFR基因：血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在肿瘤血管生成中发挥核心作用。VEGF基因多态性（如VEGF-2578C>A、VEGF+936C>T）可影响VEGF表达水平，与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿柏西普）的疗效相关。例如，VEGF-2578AA基因型患者接受贝伐珠单抗联合化疗的PFS显著高于CC型患者（6.2个月vs4.3个月）[19]。-PD-1/PD-L1基因：程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）是免疫检查点抑制剂的核心靶点。PD-L1表达水平（CPS≥1或TPS≥1）是帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等抗PD-1抗体治疗晚期HNSCC的疗效预测标志物。KEYNOTE-048研究显示，PD-L1CPS≥20的患者接受帕博利珠单抗联合化疗的2年OS率（49.4%）显著优于单纯化疗（38.1%）[20]。此外，肿瘤突变负荷（TMB，≥10mut/Mb）、微卫星不稳定性（MSI-H）等基因组不稳定标志物也与免疫治疗反应相关[21]。03药物基因组学在头颈部鳞癌常用治疗药物中的应用ONE化疗药物的药物基因组学指导化疗是HNSCC综合治疗的重要组成部分，但传统化疗的疗效和毒性存在显著的个体差异。PGx通过检测关键代谢酶和靶点基因，可实现化疗方案的个体化优化。化疗药物的药物基因组学指导顺铂为主的联合化疗顺铂是HNSCC化疗的基石药物，其疗效和毒性与DNA损伤修复能力密切相关。ERCC1和ERCC2基因多态性是预测顺铂敏感性的重要标志物：-ERCC1C118T（rs11615）多态性：T等位基因导致ERCC1表达降低，DNA修复能力减弱，顺铂敏感性增加。一项纳入12项研究的Meta分析显示，ERCC1TT/CT基因型患者接受顺铂治疗的ORR（58%vs39%）和OS（14.2个月vs10.3个月）显著高于CC型[22]。-ERCC2Lys751Gln（rs13181）多态性：Gln/Gln基因型患者NER活性增强，顺铂耐药风险增加。研究显示，ERCC2Gln/Gln基因型患者接受顺铂联合放疗的3年局部控制率（52%vs71%）显著低于Lys/Lys型[23]。化疗药物的药物基因组学指导顺铂为主的联合化疗此外，谷胱甘肽S-转移酶（GSTs，如GSTM1、GSTT1）基因缺失（null型）可增强顺铂诱导的氧化应激反应，提高化疗敏感性。GSTM1null型患者接受顺铂治疗的ORR较非null型提高约20%[24]。化疗药物的药物基因组学指导5-氟尿嘧啶（5-FU）的个体化使用5-FU是HNSCC联合化疗的常用药物，但其治疗窗窄，个体差异大。DPYD和TYMS基因检测是5-FU安全用药的前提：-DPYD基因突变筛查：指南推荐在使用5-FU前常规检测DPYD常见突变位点（如c.1905+1G>A、c.1679T>G、c.2846A>T），对于突变携带者，需避免使用5-FU或减量（推荐剂量为常规的50%-75%）[25]。-TYMS基因表达检测：TS高表达（TYMSmRNA水平≥2.0）患者对5-FU敏感性较低，可考虑更换为其他药物（如多西他赛）；而TS低表达患者则可从5-FU治疗中获益[26]。化疗药物的药物基因组学指导紫杉类药物的个体化选择紫杉醇（或多西他赛）常用于HNSCC的一线或二线化疗，其疗效与药物转运体基因相关：-ABCB1C3435T多态性：TT基因型患者P-gp表达低，紫杉醇肿瘤浓度高，ORR可达50%以上；而CC型患者ORR不足20%[27]。-CYP2C8基因多态性：CYP2C83（rs11572080）突变型患者紫杉醇清除率降低，骨髓抑制风险增加，需调整剂量（减少25%-30%）[28]。靶向治疗的药物基因组学指导靶向治疗通过特异性干扰肿瘤关键信号通路发挥作用，相较于化疗具有更高的选择性。PGx标志物可精准筛选靶向治疗敏感人群，避免无效治疗。靶向治疗的药物基因组学指导抗EGFR单抗：西妥昔单抗与尼妥珠单抗西妥昔单抗是首个获批用于HNSCC的抗EGFR单抗，其疗效与EGFR基因状态密切相关：-EGFR基因拷贝数：荧光原位杂交（FISH）检测显示，EGFR高拷贝数（CEP7比值≥2.0）患者接受西妥昔单抗联合治疗的OS（12.4个月vs8.3个月）和PFS（5.9个月vs4.1个月）显著优于低拷贝数患者[29]。-EGFR基因突变：虽然EGFR突变在HNSCC中发生率较低（约5%-10%），但外显子19缺失或L858R突变患者对EGFR-TKI（如吉非替尼）敏感，ORR可达60%-70%[30]。尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单抗，其疗效与EGFR表达水平（IHC2+/3+）正相关，EGFR高表达患者联合放疗的3年生存率较单纯放疗提高15%-20%[31]。靶向治疗的药物基因组学指导抗血管生成药物：贝伐珠单抗与阿柏西普贝伐珠单抗是抗VEGF单抗，常与化疗联合用于晚期HNSCC。VEGF基因多态性是其疗效预测标志物：-VEGF-2578C>A（rs699947）多态性：AA基因型患者VEGF表达水平高，肿瘤血管生成丰富，贝伐珠单抗联合化疗的PFS（7.2个月vs4.5个月）和OS（14.1个月vs9.8个月）显著优于CC型[32]。-VEGFR2KDR（KDR）基因多态性：KDR-604C>T（js1792497）突变型患者VEGFR2信号激活增强，贝伐珠单抗疗效更佳[33]。。免疫治疗的药物基因组学指导免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，重新激活T细胞抗肿瘤免疫，已成为HNSCC治疗的重要突破。PGx标志物可预测ICIs的疗效和不良反应。免疫治疗的药物基因组学指导PD-1/PD-L1抑制剂：帕博利珠单抗与纳武利尤单抗帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是治疗复发转移性HNSCC的一线或二线药物，其疗效与PD-L1表达水平、TMB、MSI状态密切相关：-PD-L1表达水平：CPS（PD-L1阳性细胞数/肿瘤细胞总数）≥1是帕博利珠单抗治疗的疗效预测标志物，KEYNOTE-048研究显示，CPS≥20患者接受帕博利珠单抗单药治疗的2年OS率（36.6%vs16.9%）显著优于化疗[34]。-肿瘤突变负荷（TMB）：TMB≥10mut/Mb的患者从ICIs治疗中获益更显著，ORR可达35%-40%，而TMB低患者ORR仅10%-15%[35]。-微卫星不稳定性（MSI-H）：MSI-H患者对ICIs反应率高达50%-70%，是强效预测标志物[36]。免疫治疗的药物基因组学指导CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗伊匹木单抗是抗CTLA-4抗体，常与PD-1抑制剂联合使用。CTLA-4基因多态性（如CTLA-4+49A>G，rs231775）与治疗相关不良反应（如免疫相关性结肠炎）相关：GG基因型患者结肠炎风险显著高于AA型（25%vs8%）[37]。04头颈部鳞癌个体化用药的临床实践与案例分析ONE个体化用药的临床决策流程基于PGx的HNSCC个体化用药需遵循“多学科协作（MDT）、基因检测先行、动态调整方案”的原则，具体流程如下：1.治疗前评估：明确患者肿瘤分期、病理类型、危险因素（如HPV感染状态），评估患者体力状态（ECOG评分）、器官功能及治疗意愿。2.基因检测选择：根据拟用治疗方案选择相应的PGx标志物：-化疗前检测DPYD、ERCC1、TYMS、ABCB1等基因；-靶向治疗前检测EGFR、VEGF等基因；-免疫治疗前检测PD-L1、TMB、MSI等标志物。个体化用药的临床决策流程3.结果解读与方案制定：由分子病理科、肿瘤科、临床药师等组成MDT团队，结合基因检测结果、患者临床特征及最新指南，制定个体化治疗方案（如药物选择、剂量调整、联合策略）。4.治疗中监测与动态调整：定期评估疗效（影像学、肿瘤标志物）、毒性反应（血常规、生化、免疫相关不良反应），根据患者耐受性和疾病进展情况调整治疗方案（如减量、换药、联合治疗）。典型案例分享案例1：DPYD基因突变指导5-FU剂量调整，避免致命毒性患者，男，62岁，诊断为局部晚期舌鳞癌（T3N2M0，IVa期），拟行“顺铂+5-FU”诱导化疗。治疗前基因检测发现DPYD基因c.1905+1G>A杂合突变（IVS14+1G>A，DPYD2A），提示DPD酶活性缺乏（约正常活度的10%）。根据NCCN指南，突变携带者需禁用5-FU或减量至常规剂量的50%。临床团队将方案调整为“顺铂+多西他赛”方案，2周期后疗效评估为部分缓解（PR），后续同步放化疗未出现3-4级骨髓抑制，顺利完成治疗。随访18个月无复发，生活质量良好。案例2：EGFR高表达联合PD-L1CPS≥20，实现长期生存典型案例分享患者，女，48岁，诊断为复发转移性口咽鳞癌（HPV阴性），既往接受手术+放疗后1年复发，多发肺转移、颈部淋巴结转移。基因检测显示EGFR基因拷贝数增加（FISHCEP7比值3.5），PD-L1CPS=25。一线给予帕博利珠单抗（200mg，q3w）联合西妥昔单抗（400mg/m²loadingdose，250mg/m²weekly）治疗，2周期后肺部病灶缩小60%，颈部淋巴结转移灶完全消失（CR），疗效评估为完全缓解。治疗12个月后，维持PR状态，无进展生存期（PFS）已达24个月，目前仍在持续治疗中。05现存挑战与未来方向ONE当前药物基因组学在HNSCC应用中的挑战尽管PGx在HNSCC个体化用药中展现出巨大潜力，但其临床推广仍面临多重挑战：1.基因检测的标准化与可及性不足：-检测方法不统一：不同实验室采用的检测平台（如PCR、NGS）、数据分析软件、判读标准存在差异，导致结果可比性差。例如，PD-L1检测的抗体克隆号（22C3、28-8、SP142）、阳性阈值（TPS、CPS）不同，可能影响疗效判断[38]。-检测成本高、周期长：NGS检测单次费用约3000-5000元，部分患者难以承担；且检测需2-3周，对于病情进展迅速的患者可能延误治疗时机。当前药物基因组学在HNSCC应用中的挑战2.临床证据等级有限，多基因联合分析复杂：-多数PGx标志物的临床研究为单中心、回顾性研究，样本量小，缺乏前瞻性随机对照试验（RCT）验证。例如，DPYD基因突变与5-FU毒性的关联虽已明确，但突变位点的临床意义（如杂合突变vs纯合突变）仍需更大样本研究[39]。-HNSCC的药物反应是多基因、多通路共同作用的结果，单一标志物的预测效能有限（如PD-L1表达对ICIs的预测准确率仅约60%），如何整合多组学数据（基因组、转录组、蛋白组）建立综合预测模型是当前难点[40]。当前药物基因组学在HNSCC应用中的挑战3.临床转化与医生认知的差距：-部分临床医生对PGx的认知不足，对基因检测结果解读能力有限，未能充分将检测结果融入治疗决策。一项针对全国500名肿瘤科医生的调查显示，仅38%的医生熟悉HNSCC相关PGx标志物，25%的医生表示“不确定如何根据基因检测结果调整方案”[41]。-患者依从性差：部分患者对基因检测存在抵触心理（担心隐私泄露、对疗效过度期待），或因经济原因拒绝检测，影响个体化治疗的实施。当前药物基因组学在HNSCC应用中的挑战AB-基因信息属于个人隐私，如何确保检测数据的安全、防止基因歧视（如保险、就业）是亟待解决的问题。-药物基因组学报告的法律效力尚不明确，若因基因检测结果错误导致治疗失败，责任认定存在争议。4.伦理与法律问题：未来发展方向与展望1.推动基因检测的标准化与技术创新：-建立统一的HNSCCPGx检测指南，明确标志物选择、检测方法、结果判读标准。例如，推荐NGS作为多基因联合检测的首选平台，整合化疗、靶向、免疫治疗相关标志物（如DPYD、ERCC1、EGFR、PD-L1、TMB等）[42]。-开发快速、低成本的检测技术（如微流控芯片、便携式测序仪），实现“床旁检测”，缩短检测周期，为急症患者提供及时指导。2.开展多组学整合与人工智能应用：-整合基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学及微生物组学数据，构建HNSCC个体化用药预测模型。例如，通过机器学习算法分析肿瘤基因突变、免疫微环境、临床特征等，预测患者对化疗/靶向/免疫治疗的反应概率[43]。未来发展方向与展望-利用人工智能（AI）优化基因检测数据分析流程，如深度学习模型自动识别肿瘤突变、预测药物敏感性，提高检测效率和准确性。3.加强多中心临床研究与真实世界证据积累：-开展大规模、前瞻性、多中心RCT验证关键PGx标志物的临床价值（如DPYD基因突变检测指导5-FU用药的III期临床试验）。-建立HNSCC药物基因组学真实世界数据库（如RWE），收集患者基因型、治疗方案、疗效毒性等数据，为个体化用药提供更可靠的证据。未来发展方向与展望4.提升临床医生与患者认知：-加强PGx知识培训，将药物基因组学纳入肿瘤科医生规范化培训体系，提高临床解读和应用能力。-开展患者教育，通过科普讲座、宣传手册等形式，让患者了解PGx的意义和优势，提高检测依从性。5.完善政策保障与伦理规范：-推动将PGx检测纳入医保报销范围，降低患者经济负担；制定基因信息保护法律法规，明确数据采集、存储、使用的伦理边界。06结论ONE结论头颈部鳞癌的异质性和传统治疗模式的局限性，使得个体化用药成为提高疗效、改善预后的必然选择。药物基因组学通过揭示基因变异与药物反应的关联，为HNSCC的精准治疗提供了“导航仪”。从化疗药物的代谢酶检测（如DPYD、ERCC1），到靶向治疗的靶点筛选（如EGFR、VEGF），再到免疫治疗的疗效预测（如PD-L1、TMB），PGx正逐步改变HNSCC的临床实践格局。尽管当前仍面临检测标准化、证据等级、临床转化等挑战，但随着多组学技术、人工智能及大数据的发展，PGx在HNSCC中的应用将更加精准和高效。未来，通过“基因检测-多学科协作-动态治疗”的个体化用药模式，我们有望实现HNSCC从“同病同治”到“异病异治”的跨越，为患者带来更长的生存时间和更高的生活质量。作为临床工作者，我们应积极拥抱这一变革，将药物基因组学理念融入日常诊疗，推动头颈部鳞癌精准医疗迈向新的高度。07参考文献ONE参考文献[1]FerlayJ,ErvikM,DikshitR,etal.GlobalCancerObservatory:GLOBOCAN2018v2.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11,InternationalAgencyforResearchonCancer,2019.[2]AngKK,HarrisJ,WheelerR,etal.Humanpapillomavirusandsurvivalofpatientswithoropharyngealcancer.NEnglJMed,2010,363(1):24-35.参考文献[3]VermorkenJB,RemenarE,vanHerpenC,etal.Cisplatin,fluorouracil,anddocetaxelinunresectableheadandneckcancer.NEnglJMed,2007,357(17):1695-1704.[4]CohenEE,KarrisonT,KocherginskyM,etal.PhaseIItrialofpembrolizumabinpatientswithrecurrentormetastaticheadandneckcarcinoma:KEYNOTE-012.JClinOncol,2019,37(5):418-427.参考文献[5]EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics.Science,1999,286(5439):487-491.[6]Ingelman-Sund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