肝内胆管癌淋巴结清扫常规化到精准化的路径总结2026

肝内胆管癌淋巴结清扫常规化到精准化的路径总结2026肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的高度致命性恶性肿瘤［1］。该疾病作为第二常见的原发性肝癌，约占所有肝脏恶性肿瘤的20%及胃肠道恶性肿瘤的3%，且在过去40年间，其发病率上升幅度>140%［23］。ICC的高致病性及持续上升的发病率，已成为临床诊疗与基础研究领域的重点关注方向。ICC的病理学特征具有显著独特性：（1）肿瘤起源于汇管区基质，缺乏肝细胞癌的界板隔离，该解剖学特点为肿瘤早期浸润和扩散创造了条件［4］。（2）ICC病理学形态呈典型的浸润性生长，无明确包膜，与肝细胞癌常见的膨胀性生长及包膜特征形成鲜明对比［5］。（3）ICC表现出以血管内皮生长因子C和（或）血管内皮生长因子D驱动的淋巴管生成为核心特征。肿瘤伴有显著的促纤维化反应，其内及周边淋巴管密度极高，同时肿瘤相关成纤维细胞处于活化状态，参与淋巴管生成与纤维化进程；此外神经侵犯现象较为常见，常与淋巴结转移并行［68］。（4）ICC转移模式与肝细胞癌差异显著。前者以淋巴结转移为主要途径，且主要累及肝门部淋巴结，后者则以血行转移为主要途径［9］。上述病理学及解剖学差异共同塑造了ICC独特的生物学行为。ICC的临床特征较为隐匿。部分肿瘤体积较小且位置深在，亦或伴有显著的纤维化，进一步限制了细胞学及病理学诊断的敏感性，导致早期诊断困难［1］。因此，ICC总体预后极差，全世界多数患者病死率居高不下，5年总生存率约为9%，而能够接受潜在治愈性手术切除患者占20%~30%［10］。鉴于ICC易发生淋巴结转移，术后复发风险较高。因此，清扫转移淋巴结可以视为外科治疗的标准操作，该措施有助于获得准确的N分期并指导后续治疗［1113］。然而，围绕淋巴结清扫数目、区域界定及具体手术方式选择等核心问题，目前仍存在诸多争议。基于此，笔者结合国内外最新研究进展与相关诊疗指南，对ICC淋巴结清扫的临床价值、实施边界与现存争议进行系统梳理与阐述，并对基于患者分层的精准清扫策略予以展望，以期为ICC临床决策提供参考。一、共识与盲区并存：从要不要清扫到如何清扫ICC淋巴结转移率为30%~50%，是影响预后的独立危险因素［14］。目前学界已形成基本共识：术前影像学检查评估和术中探查肿大淋巴结具有临床必要性，淋巴结清扫对准确分期、降低复发风险、指导辅助治疗具有重要价值。但在临床实践中，清扫策略仍存在以下盲区。（一）清扫条件：选择性清扫是否可行NCCN等权威机构制订的指南目前推荐对ICC患者术中考虑行淋巴结清扫，其核心目的在于实现肿瘤准确分期。然而，最近发表的首项直接对比“选择性淋巴结清扫”与“常规淋巴结清扫”的队列研究对此传统推荐策略提出了实质性挑战：该研究共纳入179例接受根治性切除的ICC患者，其中淋巴结清扫术实施率仅为30%［15］，这提示常规淋巴结清扫达成率较低，且多因素分析结果显示：低危转转移患者中，未行淋巴结清扫组（选择性清扫策略）与常规清扫阴性组患者的总生存期比较，差异无统计学意义［15］。近年来的研究结果亦显示：淋巴结是T细胞产生和储存的重要场所，对于增强肿瘤免疫治疗效果具有重要作用，不必要的淋巴结清扫可能降低后续肿瘤免疫治疗的效果［1617］。基于上述发现，临床医师需要筛选出高度疑似淋巴结转移的ICC患者施行区域淋巴结清扫。对于淋巴结转移低风险患者，则可不行区域淋巴结清扫或仅行淋巴结取样。选择性淋巴结切除模式是未来治疗的可能范式。然而，选择性清扫亦存在漏诊风险。即使肿瘤最大径≤3cm的周围型ICC（T1期）仍存在淋巴结转移［1819］。笔者前期研究结果显示：不同T分期ICC均存在较高淋巴结转移风险，T1期患者转移率为23.2%，T2a期为55.3%［20］。此类患者若仅凭经验免于清扫，可能导致临床医师低估淋巴结转移率，还可能使部分患者未达到根治性切除，导致术后潜在转移。（二）清扫范围：扩大清扫的获益与风险如何权衡？我国《肝内胆管癌淋巴结清扫专家共识（2025）》［13］规定了清扫范围。该范围应基于肿瘤起源部位：肝左叶ICC应扩展至小网膜、胃小弯及贲门右侧；肝右叶ICC则应纳入门腔间隙及胰头后方。但临床争议集中于：若肝十二指肠韧带淋巴结快速病理学检查结果为阴性，是否仍有必要清扫胰头后、贲门等区域淋巴结？由于上述区域解剖复杂，扩大清扫的风险获益比尚待明确。（三）清扫数目：阈值何在？关于淋巴结清扫的数目标准，目前学界尚未形成统一意见。一项基于“监测、流行病学和结果”数据库及多中心验证的研究结果显示：为降低淋巴结转移漏诊风险，肿瘤最大径≤3cm需检查≥7枚淋巴结，最大径>3cm需检查≥11枚淋巴结［21］。笔者团队前期开展的国际多中心研究结果证实：ICC手术切除时应清扫≥6枚淋巴结；并强调应按照淋巴结转移路径，对第12组以外的淋巴结进行清扫以提升分期准确性［19］。淋巴结转移数目、转移站别与患者不良预后存在相关性［22］。目前，第8版AJCC指南明确定义了ICC区域淋巴结范围，为保障肿瘤分期的准确性，推荐清扫≥6枚淋巴结［23］。然而，真实世界研究结果显示：该标准（常规清扫6枚淋巴结）的临床达成率仅为37.3%，提示指南推荐的金标准与临床实际执行之间存在显著差距［24］。由此引发核心问题：若清扫≥6枚淋巴结在技术上难以普及，临床医师是应降低标准，还是通过培训强制达标？此外，为保障肿瘤准确分期而强行清扫6枚淋巴结是否会增加手术并发症？在该困境下，选择性淋巴结清扫策略应运而生。但需明确选择性绝非随意性，该策略的核心为：临床应依据何种具体标准，筛选适合淋巴结清扫的患者及清扫范围？二、现有选择性清扫策略的循证困境与挑战（一）术前影像学检查评估效能有限CT和MRI检查主要用于评估ICC患者肿瘤位置、大小、卫星灶、血管侵犯及淋巴结转移情况。然而多项研究结果显示：增强CT和（或）MRI检查对ICC微小卫星灶及淋巴结转移的诊断效能有限，灵敏度为40%~50%，特异度为77%~92%［25］。笔者前期研究结果显示：不同病理学亚型的ICC，即使术前影像学检查诊断为阴性，亦存在较高的淋巴结转移率［26］。PETCT检查可显著提高淋巴结转移评估中的诊断灵敏度与特异度。因此，该检查常规用于ICC分期。但其高昂的检查费用限制临床普及。此外，即便部分患者接受了包括PETCT检查在内的全面影像学评估也未发现淋巴结转移征象，仍无法完全排除影像学检查难以识别的早期微转移［27］。（二）术中冷冻切片病理学检查的局限性临床实践中部分临床医师常根据术前影像学检查结果，对可疑转移淋巴结进行针对性清扫，或术中常规优先清扫第8、12组淋巴结，并依据术中冷冻切片病理学检查结果决定是否扩大清扫范围［12，28］。然而，该策略面临多重挑战：选择性清扫的淋巴结未必是真正的前哨淋巴结或转移淋巴结。如果送检的淋巴结恰好未包含微小转移灶，病理学检查结果为阴性会误导后续决策。病理科医师需在短时间内对多枚淋巴结进行快速评估，在缺乏免疫组织化学染色检测辅助的情况下，对于异型性不明显的肿瘤细胞、反应性增生的淋巴结，通常仅能提供倾向性意见。（三）肿瘤位置与淋巴引流规律的不确定性肝脏是淋巴液生成的主要器官，其淋巴引流系统丰富且复杂，深部淋巴引流系统主要包括肝静脉及门静脉淋巴引流系统，浅表淋巴系统则进一步分为肝脏面与膈面淋巴系统。此外，肝左、右叶的淋巴引流路径存在差异，肝左叶的淋巴引流多倾向于胃左、贲门区域，肝右叶则更易引流至胰后、门腔间隙［13］。基于肝脏淋巴引流系统的复杂性，ICC肿瘤存在跨叶引流、跳跃性转移及双侧引流现象［27，29］。这给选择性淋巴结清扫策略带来挑战。笔者团队的研究结果证实了这种复杂的左、右半肝ICC淋巴结转移模式对临床决策的影响［30］。与传统淋巴结清扫策略类似，选择性清扫需以明确的淋巴引流规律为基础。但上述引流路径的不确定性使得临床难以精准预判肿瘤的具体引流区域。临床上也无法针对性锁定淋巴结清扫范围。该问题直接影响选择性清扫的实施效果与合理性。（四）循证证据针对性缺乏针对ICC选择性淋巴结清扫的高质量循证医学证据极度匮乏，且现有研究普遍存在靶向性不足的结构性问题。ICC本身发病率较低（占原发性肝癌的10%~15%），可切除率有限（20%~30%），客观上难以支撑大样本前瞻性RCT的开展。当前研究多停留于“是否应行淋巴结清扫”的宏观争议，极少深入探讨“如何进行选择性清扫”核心操作命题。非选择性清扫虽在具体边界上存在学术分歧，但仍具有相对公认的基本范围（如肝十二指肠韧带联合肝总动脉周围）。反观选择性清扫，其核心逻辑在于个体化，却因缺乏可操作的入组标准、决策路径及范围界定，导致临床实践中选择性沦为随意性。在证据缺位与标准真空的双重约束下，选择性清扫不仅未能实现精准外科的初衷，反而加剧了策略执行层面的多样性与争议。三、破解之道：从影像解剖到生物学行为的范式转型（一）基于肿瘤生物学特征的风险分层传统ICC淋巴结清扫策略长期困于影像解剖决定论，即依据术前CT、MRI、PETCT等影像学检查结果判断淋巴结转移情况，并指导清扫。然而，对微转移灶，影像学检查漏诊率高达40%~50%，导致部分患者面临治疗不足的风险。破解该困局的核心路径在于将决策逻辑从解剖范围主导转向生物学行为主导，即通过整合肿瘤生物学特征、分子标志物及影像组学信息，构建术前淋巴结转移风险分层体系，实现清扫策略的个体化定制。该决策范式的转型在肺癌领域已取得重要进展。Jiang等［31］开展全世界首项前瞻性多中心临床试验。该研究基于影像学检查、生物信息在内的6项预测因子，构建淋巴结转移预测标准，在720例早期肺癌患者中，将选择性纵隔淋巴结清扫策略的实施准确率提升至100%。尽管ICC领域的相关探索起步较晚，但已呈现出从影像形态评估向生物学行为延伸的积极趋势。在影像组学研究方面，Ji等［32］基于增强CT检查结果提取ICC原发灶的放射组学特征，联合血清CA19⁃9水平构建列线图，该模型在训练集（受试者工作特征曲线下面积为0.846）与验证集（受试者工作特征曲线下面积为0.892）中预测淋巴结转移效能优异。Tsilimigras等［33］则整合多中心临床病理学与术前影像数据，构建了淋巴结转移风险预测模型，成功将淋巴结状态未知患者区分为预后与N0期相当的低风险组及与N1期相似的高风险组，为淋巴结状态未知人群的预后分层及辅助治疗决策提供量化工具。除影像组学外，血清标志物的联合检测也为风险分层提供了重要补充。国内外多项研究结果证实：CA199、CA242、CA125联合检测可有效预测ICC淋巴结转移，其中CA125的预测灵敏度达87.10%，联合AFP、CEA等指标可进一步提升诊断效能［3435］。同时，笔者研究结果显示：炎症指标也是ICC预后评估的重要参考，中性粒细胞与淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值均与患者总生存期及无病生存期显著相关，可与肿瘤特征、淋巴结状态联合构建更全面的风险分层评估体系［36］。（二）示踪导航技术助力ICC转移淋巴结的精确探索ICC淋巴结转移发生率较高，且直接影响患者预后，术中借助示踪导航技术精准识别转移淋巴结，是实现选择性淋巴结清扫、减少手术过度创伤的关键环节［37］。目前临床应用较广泛的为近红外荧光成像示踪技术，常用示踪染料包括亚甲蓝和吲哚菁绿。利用吲哚菁绿与Alb结合后经淋巴系统缓慢转运、滞留的特性，在术中实时显影淋巴引流路径，并根据荧光信号增强、分布不均或呈“结节状”的特征判断转移淋巴结，可为手术提供直观的淋巴结示踪导航支持［38］。吲哚菁绿具有经肝细胞摄取、胆道排泄的肝脏代谢特性，可能对肝内淋巴结显像产生干扰，但通过优化给药途径（如瘤周注射）与调控成像时机，仍能有效实现肝门区及肝十二指肠韧带淋巴结的精准示踪导航［39-40］。近年来，新型探针进一步拓展了示踪导航技术在ICC中的应用前景。例如，靶向表皮生长因子受体高表达肿瘤的NIRⅡ染料蛋白复合物（H2a-4T@Cetuximab）展现出兼具成像与光热治疗的功能，提示该技术在清扫淋巴结同时能够消融微小转移灶［41］。双靶向纳米颗粒通过荧光和（或）光声双模态成像，在动物模型中初步证实可区分转移、炎性及正常淋巴结，有望成为提高ICC淋巴结分期准确性的新手段［4243］。长余辉纳米颗粒无需原位激发，可实时追踪肿瘤细胞淋巴结转移路径，并协同放疗抑制转移，为评估ICC淋巴结转移提供新思路［4445］。此外，自发光纳米探针可特异性响应肿瘤淋巴结转移微环境（如活化巨噬细胞的酸性吞噬体），无需外源激发光源，有望降低背景噪声、提高深部转移淋巴结的检测灵敏度。初步研究结果显示：自发光纳米探针在ICC等深部肿瘤中应用具有潜力［46］。多模态成像纳米颗粒（64CuGdF3@TfCy7）整合了MRI、CT、PET检查及近红外3D荧光成像，在临床前模型中展现出术前精确定位与术中导航互补的优势，为解决ICC解剖位置深、淋巴结转移隐匿的难题提供帮助［47］。（三）液体活检与分子标志物液体活检作为一种非侵入性检测技术，其通过分析体液中的肿瘤来源生物标志物（如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、细胞外囊泡、肿瘤诱导PLT等），为肿瘤动态监测与管理提供新策略［48］。目前，液体活检已应用于多种实体瘤的早期淋巴结转移识别。在食管鳞癌中，血清miR⁃20b5p已被证实可有效预测早期患者淋巴结转移发生风险，基于该标志物联合患者临床病理特征构建的风险分层模型，为食管鳞癌的微创和（或）无创诊断提供全新工具［43］。另有纳入330例T1期结直肠癌患者的队列研究，筛选出由4个miRNAs和5个mRNAs共同组成的转录组标志物panel，该panel可高效识别淋巴结转移高风险人群，为结直肠癌的手术方式选择提供关键参考［44］。对于ICC，早期识别淋巴结转移同样具有不可替代作用。以T1期（肿瘤最大径<3cm）ICC患者为例，传统临床观点认为周围型体积较小的ICC无需常规行淋巴结清扫，但多项临床研究证实，此类患者仍有淋巴结转移可能，传统评估方式存在明显局限［1617］。针对该临床痛点，研究者通过对患者血清细胞外囊泡进行高通量蛋白质组学分析，筛选出由C反应蛋白、纤维蛋白原、铁蛋白轻链蛋白及聚合免疫球受体蛋白组成的蛋白标志物组合，该组合不仅可用于早期胆管癌的鉴别诊断与淋巴结转移早期预警，研究同时还鉴定出多个与ICC患者总生存期独立相关的预后标志物［49］。（四）联合AI与影像组学AI与影像组学的融合为ICC淋巴结转移的术前评估开辟了新路径。不同于传统影像学检查依赖肉眼识别形态学征象的局限，此类技术通过挖掘图像中蕴含的高维定量特征，能够揭示肿瘤的生物学行为与异质性，实现从影像表型到生物学信息的跨越。多项研究结果证实影像组学模型预测淋巴结转移的可行性。Pan等［50］基于增强MRI检查提取瘤内及瘤周影像组学特征构建列线图，该模型在训练队列、内部及外部测试队列中均具有高效的诊断效能，能够有效识别ICC淋巴结转移并判断预后。Qian等［51］基于临床信息、影像学特征及影像组学构建联合诊断模型，发现该模型灵敏度与PETCT检查相似，特异度更高。深度学习技术的引入进一步突破了传统影像组学依赖手工抓取影像学检查特征的局限。Liu等［52］基于增强CT检查影像组学构建神经周围浸润预测模型，采用XGBoost算法联合SHAP方法实现模型可视化，发现入选特征多来自瘤周区域，