急性髓系白血病的免疫治疗研究进展

急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一种血液达到抗肿瘤治疗目的的疗法，其在复发/难治性患者中展现出可观的hematopoieticstemcelltransplantation,Allo-HSCT)是其主要OS)率≤35%,7天阿糖胞苷+3天柔红霉素治疗(7+3方案)联合米哚妥林使AML患者的4年OS率达到51%,阿糖胞苷柔红霉素脂质体效或复发的患者5年0S率<40%[2]。因此，需积极探索新型治疗手段体(chimericantigenreceptors,CAR)疗法和疫苗，在淋巴细胞恶性肿瘤中的研究已相当成熟。吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin,GO)于2000年首次获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，治疗不适合强化疗(unfit)AML患者，随后免疫治疗在复发/-药物偶联物(antibodydrugconjugate,ADC)和双特异性抗体 (bispecificmonoclonal参与抗原呈递和共刺激过程的抑制性免疫检查点在抗原呈递细序性死亡受体-1(programmeddeathreceptor-1,PD-1)、程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associateprotein-4,CTLA-4)、T淋巴细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(Tcell经进行多项ICI相关临床试验，见表1和表2。中性粒细胞减少症、发热和血小板减少中性粒细胞减少症、血小板减少、贫血lintuzumab、阿糖胞苷mOS为4.7个月IRR、便秘、贫血、外周水肿中性粒细胞减少、贫血、血小板减少白细胞、中性粒细胞减少症联合地西他滨(decitabine,DEC)方案应用于未移植或Allo-H患者，未移植患者的总缓解率(overallresponserate,ORR)明显高于Allo-HSCT患者(52%vs.20%,P=0.034)。≥3级治疗相关不良事件(treatmentemergentadverseevent,TEAE)的发生率为28%~61%,免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevent,irAE)的发生率随剂量水平而升高。提示在Allo-HSCT前给予IPI联合DEC方案可能为AML患者带来生存获益，治疗过程中需关注不良反应。临床试验编号NCT04623216、NCT04150NCT04202003、NCT04912NCT04023526、NCT04150887、NCT06384NCT03867682、NCT03932318、NCT06802NCT03541369、NCT05143NCT05995028、NCT05377NCT05442580、NCT05239689、NCT06110208、NCT05995NCT06367673、NCT05601466、NCT05665NCT06006403、NCT05574608、NCT06201NCT03679650、NCT03059485、NCT05000PD-1在T细胞上过表达，PD-1/PD-L1相互作用参与AML细胞免PD-L1单抗相关临床试验在国外已有开展。帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)和替雷利珠单抗(tislelizumab)是AML临床试验中使用最多的PD-1 CR)/完全缓解伴不完全血液学恢复(CRwithincompletebloodcountrecovery,CRi)率为14%～22%,中位为6.3～10.8个月，≥3级irAE的发生率≤24%[5-6]。Allo-HSCT后复发的AML患者经tislelizumab联合AZA方案治疗获也有报道[7]。为改善R/RAML患者的生存，Zeidner等[8]研究发现pembrolizumab联合大剂量阿糖胞苷的复合完全缓解(compositecompleteresponse,CRc)为38%。近期Ⅱ期试验(NCT02771197、肿瘤患者的无复发生存期(relapse-freesurvival,RFS)达到364天。Nivolumab-伊达比星-阿糖胞苷方案衔接Allo-HSCT在ND临床研究中常用的PD-L1单抗包括阿维鲁单抗(avelumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)和度伐利尤单抗(durvalu的完全缓解率(completeresponserate,CRR)仅为10.5%,m为4.8个月[12]。Atezolizumab联合玛格利单抗(magrolimab)1.3其他ICIs胞的吞噬，肿瘤坏死因子CD70促进白血病干细胞(leucells,LSCs)增殖[3]。Ib期试验[14]显示TIM-3单抗sabatolimab为11.5个月[17]。相关临床试验，见表1和表2。林妥珠单抗(lintuzumab)是一种CD33单抗，与米托蒽醌-依托物未能改善ND和R/RAML患者的CRR及OS[19-20]。新型CD33单抗BI836858(80mg)联合DEC方案在unfiGO是由卡奇霉素与CD33抗体组成的CD33ADC,最初被FDA批准疗CD33+AML的CR/CRi达70%[22],但临床试验(NCT02785900)显示该方案在2个月内的死亡率迅速增加。种CD33BsAb,vixtimotamab在I期试验(NCT03144245)中相关细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS)达 (talacotuzumab)通过阻断CD123来增强自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞介导的AML细胞凋亡[24]。推荐剂量(9mg/kg)的塔格拉索夫(tagraxofusp)和匹维奇单抗(IMGN632)是两种血病状态(morphologicleukemia-freestate,MLFS)比例为12%,减少症的发生率达44%[27]。了40%,值得进一步临床研究[30]。C型凝集素样分子1(C-typelectin-likemolecule-1,CLL-1)患者中缓解率为0,≥3级AE发生率达67%[31]。Fms样酪氨酸激酶相关临床试验，见表1和表2。在剂量递增研究中的ORR为50%,TEAE多轻微[34]。目前，I期试验比例由50%降至6%,频繁发热、输血依赖等问题明显[33]。I期临床治疗，缓解率为0,出现了多种TEAEs[33]。然而具有两种共刺激分子的新一代CD33CAR-T展现出优越的扩增能力和持久性[35],激发衔接Allo-HSCT治疗后的CRc为60%,4级全血细胞减少的发生率为临床研究中。CLL-1和CD38移植后复发的AML患者在CLL-1CAR-T联合PD-1CR/CRi为70%,488天OS率为60%,但CRS和重度全血细胞减少的发生率达100%[40]。异体来源CD38CAR-T治疗4周的CR/CRi率也达到66.7%,mOS为7.9个月，其TEAE多为短暂可控的≤3级CRS及肝毒性[41]。验正在进行。细胞(dendriticcell,DC)疫苗和蛋白质/肽疫苗，后者又以肾母细胞瘤蛋白1(Wilmstumorprotein1,WT1)疫苗研究最广。疫苗在AML中应用的临床试验已于表1、表2中列出。4.1树突状细胞疫苗