2022版WHO神经内分泌肿瘤分类解读

2022版WHO神经内分泌肿瘤分类解读2022年出版的第5版WHO内分泌与神经内分泌肿瘤蓝皮书，其做简要的总结和概括。主要归纳为命名改变态特征，辅助诊断及预后/治疗标志物，神经内分泌肿瘤鉴别诊断及诊断难点。2022年更新的第5版WHO内分泌与神经内分泌肿瘤蓝皮书(简称新版),与2017年第4版WHO内分泌肿瘤分册(简称旧版)相比分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms)部分进行分类介绍，帮助读系统、乳腺和皮肤的高分化神经内分泌瘤(neuroendocrinetumor,NET)进行了广泛的讨论，这部分病变可能与遗传综合征相关。低分MiNEN)由NET或NEC与各种其他癌症(如腺癌或鳞癌)混合形成。胞副神经节瘤”,现在认为是一种复合型神经节细胞瘤或伴有十二指neuroendocrinetumor,CoGNET);同样的，以前称为“马尾副神经其中约25%的病例中可能具有成熟神经节细胞和/或施万细胞成分的Ki-67阳性指数<2%,伴有高增殖指数的G3病例也有报道。名为“神经内分泌微小瘤”;同时对胰腺神经内分泌肿瘤异位分泌激质激素释放激素(CRH)分泌可引起Cushing综合征；异位甲状旁腺激素(PTH)或甲状旁腺激素释放蛋白(PTHrP)可引起高位生长激素释放激素(GHRH)或更为罕见的异位生长激素可引起肢端钠血症。二、分化、分级定义及解剖部位相关肿瘤分级系统分化是指肿瘤细胞与该解剖学部位的非肿瘤细胞相似程度(如胰腺来源的胰岛细胞),NET表现出神经内分泌谱系的特征性病理特点，与非肿瘤细胞相似。肿瘤细胞胞质内包含神经内分泌颗粒，免疫组织化学神经内分泌标志物弥漫强阳性，激素和生长抑素受体(SSTR)常表达。NEC具有高级别细胞形态学特征，激素和SSTR表达减少或消分级与肿瘤的生物学侵袭性相关，高级别神经内分泌肿瘤是侵袭能力强的恶性肿瘤，而低级别神经内分泌肿瘤侵袭性能力弱。应该注意的是，NET在不同部位(如原发灶与转移灶)及随着时间的推移，级别会发生转化。新版WHO保留了以解剖学部位为依据的病理诊断架构，如垂体神经内分泌瘤亚型是基于细胞谱系及细胞类型，结合转录因子和激素以及其他生物标志物进行分类。新版WHO采取的3级分级系统适用于大多数NET,特别是胃肠胰、上消化道及涎腺，结合核分裂数及Ki-67阳性指数将NET分成G1、G2及G3级别。肿瘤坏死未包含在胃肠胰腺分类系统中，但在肺、胸腺则将肿瘤坏死作为分级标准之一。肺及胸腺NET包含低级别典型类癌(对应G1)、中级别不典型类癌(对应G2)以及NEC(包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌)。也有报道称，肺类癌/NET伴不典型类癌的形态学特征但Ki-67阳性指数较高(>30%)的肿瘤应该对应G3。新版WHO还引入了甲状腺髓样癌两级分级体系，该体系基于核分裂数、Ki-67阳性指数及肿瘤坏死进行分级，与其他系统的分级标准不同。三、不同部位NET形态特征不同部位分化良好的NET具有许多相同特征：肿瘤结构排列成实肿瘤可见丰富的纤维血管间质，有些间质纤维化明显，可见淀粉样变、钙化及沙砾体形成。肿瘤细胞圆形或多边形，也可呈梭形，细胞核相对大小一致，圆形核，伴有“胡椒盐”样的核染色质。当原发部位未知时，形态学特征的组合可能提供诊断线索：如小肠内皮细胞瘤多是由大的、嗜碱性细胞形成，间质纤维化，灶性伴腺管形成；肺NET因肿瘤发生部位不同而形态有差异，发生在中心部肿瘤常由上皮样细胞组成，外周肿瘤更常由梭形细胞组成。在胰腺，生成胰岛素的肿瘤常可见淀粉样变，十二指肠分泌生长抑素的肿瘤通常形成沙砾体。直肠及中耳的L细胞瘤常具有带状同心螺旋样的排列特征；需要注意的是，以上形态学不具有特异性。新版WHO认为NEC具有低分化神经内分泌肿瘤形态，包含SCNEC及LCNEC,以及唯一1个与发生部位相关的皮肤Merker细胞癌。低分化神经内分泌肿瘤形态需与Ki-67阳性指数结合诊断，用来排除其他肿瘤可能，如高增殖指数分化良好的NET。NEC生长方式多为实性细胞呈小-中等大小(<3个淋巴细胞大小),细胞界限明显，核/质比高，细胞核深染、圆形或椭圆形，染色质均质，核仁不明显或缺失；LCNEC细胞体积大(>3个淋巴细胞),细胞界限不清，核/质比低，胞质宽阔，透明或嗜酸性，细胞核透明，圆形或椭圆形，染色质粗颗粒状，核仁明显，为大的嗜酸性核仁；而核“胡椒盐样”,圆形或椭圆形，核仁小。称为具有高核分裂和/或高Ki-67的类癌，关于NETG3需要更多的研上；而近期的研究认为，如果存在高级别病变，即便成分<30%,也会形态学不同的成分，而不依赖于它们的数量，应在病理报告中需要与以下几种情况进行鉴别：(1)腺癌中间散在的神经内分泌细但形态学不具有神经内分泌的特征；(3)真正双相分化的癌。大体2种成分分别报告，包括免疫组织化学及Ki-67阳性表达情况；如果存在淋巴结或远处转移，需说明为1种或2种成分发生转移。目前，MiNEN按照非神经内分泌肿瘤美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟 神经内分泌肿瘤的诊断依赖神经内分泌分化形态及免疫组织化学证实，包括胰岛素相关蛋白1(INSM1)、嗜铬粒素A(CgA)、突假乳头状瘤。CgA及SSTR通常在NET中高表达，在NEC中表达弱或转录因子可用于明确肿瘤分化及肿瘤原发部位确认。副节瘤(包需要注意的是，甲状旁腺、垂体及乳腺神经内分泌肿瘤也可以表达肺NET及甲状腺髓样癌可以表达甲状腺转录因子1(TTF1);甲状腺髓样癌几乎均表达癌胚抗原(CEA),而降钙素和降钙素基因相关肽不同程度表达；肠道NET表达CDX2,结直肠通常表达SATB2。十二指能性标志物可提供结构-功能相关性信息，副节瘤的功能性免疫组织酶和多巴胺β羟化酶；而头颈部的副节瘤常表达胆碱乙酰转移酶(表1)。激素染色对于NET来说有一定的意义，激素染色(如胰岛素和胰高血糖素)联合转录因子染色可将肿瘤细胞分为成熟(类似于成熟的神经内分泌细胞)和不成熟(缺乏终末分化)细胞，这一分类有临副节瘤(肾上腺内及肾上腺外)酪氨酸羟化酶，多巴胺，β-羟化酶中耳腺皮质激素，促甲状腺肺甲状旁腺甲状腺5羟色胺，生长抑素，胃胰岛素，生长抑素，表皮生长因子受体2;SATB2示特异AT序列结合蛋白2;PSAP示前列腺特异性酸性磷酸酶；1SL1示胰岛因子1;PDX1示胰岛素促进因子；表1神经内分泌肿瘤免疫组织化学标志物体功能影像表现(68Ga生长抑素类似物-正电子发射计算机断层显像)织化学也扩展了对Lynch综合征中发生的神经内分泌肿瘤的筛查。胺生物合成酶，如酪氨酸羟化酶、多巴胺β羟化酶和苯乙醇胺N-甲而胰腺的神经内分泌肿瘤同样需与腺泡细胞癌及实性假乳头状瘤鉴