CN107847458B 提高有机小分子生物利用度的方法及由其制造的沉积膜 （密执安州立大学董事会）

2018.01.08PCT/US2016/0360092016.06.06WO2016/197097EN2016.12.08sphericalcrystallinemsphericalcrystallinem提高有机小分子生物利用度的方法及由其具有以沉积的低分子量有机化合物(例如药物活性物质和新化学实体)图案化的离散区域。所述有机化合物可以以≥约99质量％存在于一个或更多个离散区域中并且可以是结晶的或无定形气体流中此类低分子量有机化合物的有机蒸气2crystals-that-mimic-starfisEmanS.Zarie.SolventFreeFabricationofMicroandNanosDrugCoatingsbyThermalControlledReleaseandIncreasedEffects.3通过将固体有机化合物源加热以使所述有机化合物升华并使惰性气体流穿过所述源来将分子量小于或等于1,000g/mol的有机化合物夹带在所述惰性使所述有机化合物在其接触所述冷却靶时冷凝，其中所述夹带和2.权利要求1所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法，其中所述有机化合物沉积在所述冷3.权利要求2所述的有机蒸气喷射印刷沉×10-4g/cm2至小于或等于1g/cm2的负载密度沉积到所述冷却靶的所述一个或更多个离散4.权利要求1所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法，其中经冷凝的有机化合物的纯度水4通过沉积方法沉积低分子量有机化合物的方法和设备，例如有机蒸气喷射印刷沉积(organicvaporjetprintingdeposition)的进一步研究的候选者。这种问题对于具有低溶解度和高渗透性的物质(根据生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem)的II类类型)是尤其重要的。现有需要亚微克剂量的高效价药物或对于尚不能大量(千克)获得的新开发的药物和药物候选溶质的表面积与体积之比控制，所以降低颗粒尺寸导致更大的表面积和更高的溶解速率。[0008]在初始发现阶段，通常将这些NCE化合物添加至在有机溶剂(例如，二甲基亚砜-5[0010]将粉末溶质直接浸没在溶剂中的另一个缺点是当化合物的实际所需浓度或溶液[0011]用于提高溶解度和生物利用度的新的简化方法以及在不使用有机溶剂下筛选化性成分化合物可以是药物活性物质(pharmaceuticalactive)或新化学实体。与粉末非沉具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化(patterned)的固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量％存在于可药用基底的表面上的一不含溶剂的方法在基底的一个或更多个离散区域上沉积例如分子量小于或等于约1,000g/6mol的低分子量有机化合物。该方法可选自：真空热蒸发(vacuumthermalevaporation，vaporphasedeposition，OVPD)、有机分子束沉积(organicmolecularbeam(organicvaporjetprinting，OVJP)和有机蒸气相沉积(organicvaporphase过将固体低分子量有机化合物源加热以使低分子量有机化合物升华来将低分子量有机化合物夹带在惰性气体流中。使惰性气体流越过(passover)、经过(passby)或穿过(pass[0022]本文中描述的附图仅用于所选择实施方案而不是所有可行实施的举例说明性目[0023]图1(a)至图1(d)示出了根据本公开内容的某些方面的有机蒸气喷射印刷沉积技积的选择图案化方式(selectpa[0024]图2(a)至图2(b)示出了根据本公开内容的某些方面的用于OVJP沉积技术的源或瓷泡沫塞(ceramicfoamplug)，其能够以高度可重现的方式使蒸发的分子升华并运载通孔泡沫盘之间或在泡沫盘与石英棉(quartzwool)的一部分之间。在用适当的溶剂洗掉有[0025]图3示出了根据本公开内容的某些方面的通过有机蒸气喷射印刷沉积技术沉积的[0026]图4(a)至图4(b)示出了具有沉积的有机化合物(BAY11-7082)的印刷药物膜的一7[0027]图5(a)至图5(c)示出了根据本公开内容的某些替代方面的有机蒸气喷射印刷沉合物的迅速溶解系统的示意图。图5(b)至图5(c)示出了将荧光素分子喷射到2ml的磷酸缓(g)至图6(l)示出了根据本教导的某些方面的喷射后的沉积膜形态。图6(m)至[0030]图8(a)至图8(d)示出了根据本公开内容的某些方面的荧光素在不同基底上的不膜，图8(b)图8(a)示出了在基于短梗霉多糖的膜(pullulan-basedfilm)上的荧光素固体[0031]图9(a)至图9(b)示出了根据本公开内容的某些方面制备的印刷荧光素膜的控[0032]图10(a)至图10(c)示出了膜和粉末的比较性溶解曲线。图10(a)示出了荧光素膜线显示膜和粉末的理论预测。图10(c)示出了他莫昔芬膜和原始粉末在醋酸盐缓冲pH4.98示出了使用BAY11-7082的OV9来描述如附图中所示的一个要素具有约所提及的值的实施方案以及具有确切所提及的值的实施方案。除了在发明详述的最后提供的工作实施例中，在本说明书(包括所附权利要求书)中参数(例如，量或条件)的所[0047]本公开内容提供了用于提高有机化合物(尤其是那些用于药物开发或药物化合物低分子有机化合物的具有高纯度水平的高品质膜或涂层通过根据本公开内容的某些方面水平可大于或等于约90质量％的低分子量化合物，任选地大于或等于约95质量任选地大于或等于约97质量任选地大于或等于约98质量并且在一些优选方面中，任选地大于或等于约99质量任选地大于或等于约99.5质量任选地大于或等于约99.7质量%,剂的蒸气沉积方法在沉积过程期间存在小于或等于约0.5重量任选地小于或等于约0.1[0051]然后沉积的低分子量有机化合物可以以高纯度水平(例如以如上所述的大于或等于约99质量％)存在于一个或更多个离散区域中。用于沉积低分子量有机化合物的方法可[0053]因为许多低分子量有机化合物(例如小分子药物)具有足够高的蒸气压(例如，约在100℃至500℃的温度下可达到高的蒸发速率(克/(秒＊m2)的量级)而没有达到可发生化料源是蒸发或升华的固体)可用于形成沉积的低分子量有机化合物药用物质。这包括但不机化合物在惰性气体流或真空中的夹带通过将固体低分子量有机化合物源加热以使所述化合物以大于或等于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的负载密度沉积到一个或更多底的表面的一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度可小于或等度大于或等于约300nm，并且沉积的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳米结取决于被沉积的低分子量有机化合物以及沉积过程条件和膜(其可以是药物活性成分或新化学实体)可包括(作为非限制实例)：多种药物或潜在药物分/新化学实体的描述仅是示例性的，且不应被认为是限制根据本公开内容可施加于表面[0059]多种合适的活性成分在MandBiologicals，第十三版(2001)，MerckResearchLaboratories和International物在水溶液中的溶解速率比粉末或颗粒形式的沉积的低分子量有机化合物的比较性溶解物利用度大至少约10％。当低分子量有机活性成分化合物通过本公开内容的方法沉积时，20任选地至少约30任选地至少约40任选地至少约50任选地至少约60任选地至少约70任选地至少约80任选地至少约90并且在某些变化形式中，生物利用[0062]在某些方面中，具有高表面积形态的固体膜可通过改进的有机蒸气喷射印刷(OVJP)方法形成，其消除了对有机溶剂的需求并且提高了基于小分子的有机材料(例如柱形反应器102包含低分子量有机化合物源110。源110是固体形式的低分子量有机化合物导惰性载气流120中的低分子量有机化合物130通过喷嘴132以聚焦喷射流134朝向冷却靶[0065]所述方法还包括使低分子量有机化合物130在其接触一个或更多个离散区域上的冷却靶140时冷凝。以这种方式，冷却靶140的表面可通过引导喷射流134朝向期望的区域面中的一个或更多个离散区域是连续的，并且经冷凝的低分子量有机化合物在冷却靶140区域上的经冷凝的低分子量有机化合物的负载密度可以是大于或等于约1×10-4g/cm2至小[0066]厚度可根据在冷却靶140表面的特定区域(其中经冷凝的低分子量有机化合物冷[0067]当固体膜的平均厚度大于或等于约300nm时，平均表面粗糙度(Ra)可大于或等于[0068]根据所使用的OVJP条件和经冷凝的低分子量有机化合物的化学性质，纳米结构通过将第一源164加热以使第一低分子量有机化合物200升华或蒸发来将第一低分子量有带在惰性载气流180中。通过将第二源174加热以使第二低分子量有机化合物202升华或蒸发也将第二低分子量有机化合物202夹带在第二圆柱形反应器172中的第二惰性载气流192应器162中的第一源164和第二圆柱形反应器172中的第二源174加热至不同温度范围以使和第三惰性载气流194全部都进入具有加热器212的主圆柱形反应器210。将包含蒸气相的第一低分子量有机化合物200和第二低分子量有机化合物202的三个流组合并混合在一起同在图1(a)中，引导包含蒸气相的第一低分子量有机化合物200和蒸气相的第二低分子量有机化合物202的喷射流218通过喷嘴216朝向冷却靶220。冷却靶220可如同图1(a)中的冷[0073]所述方法还包括使第一低分子量有机化合物200和第二低分子量有机化合物202通过引导喷射流218朝向期望的区域(或者可将表面临时掩蔽)来选择性地图案化。在图1凝的低分子量有机化合物在冷却靶220的表面上形成固体膜230。固体膜230可具有与图1中与图1(b)中所述的那些相似的两个不同的圆柱形反应器独立地直接喷射在冷却基底上，使得第一低分子量有机化合物或第二低分子量有机化合物在冷却基底的一个或更多个选[0075]因此，图1(a)至图1(d)示出了根据本公开内容的某些变化形式的用于制造膜的OVJP系统/装置的多个示意图。因此制造以有机化合物(例如药物活性剂)图案化的表面的夹带的气态有机化合物的载气以聚焦射流的形式从喷嘴喷出，并引导朝向具有控制温度(例如，可被冷却)的基底，其中夹带的小有机分子冷凝。例如，材料可在1×10-4g/cm2至0.1g/cm2的高度受控的重量范围下以精确控[0076]这样的制造方法是高度可控的。在这样的OVJP系统中多[0077]此外，本公开内容考虑用于低分子量有机化合物的蒸气沉积方法的新的蒸发源/作粉末容纳器的盘(图2(a))。有机材料的粉末被另一陶瓷泡沫盘或陶瓷棉(玻璃/石英)覆的紧密安置，因此确保在更换粉末时该过程的再现性并防止在该过程期间粉末溢出。图2(b)中示出了这样的有机材料源的一个变化形式。船壳是由石英制成的，且泡沫是由来自子量高至1000克/摩尔的广泛范围的小分子有机药物；(iv)可以以精确控制的量(高至1e-9分子量有机材料可作为多种化合物的混合物共印刷；(viii)可在滚动式制造(roll-to-无需另外的溶剂和/或粉末制备物的情况下可迅速达到多么精确的药物浓度。小分子有机[0081]将粉末溶质直接浸没在溶剂中的常规技术的另外的缺点是当化合物的实际所需[0083]加热的源可包含接收从加热器传递的热的含有低分子量有机化合物的多孔陶瓷包含低分子量有机化合物的气体流的液体的体积小于或等于约100ml。沉积进行大于或等摩浓度的溶液中。图5(b)示出了将荧光素(分子量332g/摩尔)喷射到微摩浓度的磷酸缓冲盐水溶液中的一个实例。在图5(c)中，示出了溶液中荧光素的浓度通过喷射持续时间(例[0086]在某些方面中，固体膜的固体膜比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等定形的。固体膜还可限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒。[0088]在另一些变化形式中，固体膜的平均厚度大于或等于约300nm。平均表面粗糙度述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。在一个这样的实施方案境(＜1ppmO2和H2O)中在大气压下进行。电子显微照片表明由于印刷加工而使原始粉末显个纳米结构具有针形状或管形状。多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约[0096]在另一些实施方案中，固体膜可包含含有荧光素的沉积的低分子量有机化合多个纳米结构具有圆形形状。多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于[0100]X射线衍射图(图7(e)至图7(h))示出了膜的晶体结构与原始源材料的晶体结构相机活性成分化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性[0102]在有限体积中的溶解过程可以通过Noyes-Whitney(式1)来描述，其中C为溶质浓素在去离子水中的25μg粉末的初始溶解速率为8.9e-5μgml-1秒-1，而印刷膜为1.61e-3μg5倍高。6m2积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度。提高的生物利用度与溶解速率提高相的固体膜具有小于或等于约0.5重量任选地小于或等于约0.1重量并且在某些优选表面具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化的一个表面具有以各自分子量小于或等于约1,000g/mol的多种沉积的低分子量有机化合物图案的低分子量有机化合物累积地以大于或等于约99质量％存在于一个或更多个离散区域中。险-效益评估中提供超过潜在有害影响的效益的药物或其他化合物。低分子量有机活性成[0116]沉积的固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量％存在于可药用基底量药物活性成分的任何固体膜可设置在固体光素图案化到以3MTM出售的丙烯酸聚合物TEGADERMTM贴剂(图8(a))和基于短梗霉多糖的LISTERINE@膜(图8(b))上，荧光素沉积到不锈钢微针的尖端上(图8(c))，以及他莫大于或等于约99质量％存在的至少一种低分子带式加热器(OmegaEngineering，Inc.)缠绕。将加热带引线与温度控制器(Digi-Sense用TAInstruments热重分析仪(TGA)Q500系统(0.01％准确度)进行，其中氮气样品吹扫流[0126]通过以0.2mm的距离光栅扫描相[0128]图4(a)至图4(b)示出了沉积的有机化合物BAY11-7082(CAS19542-67-7)的测试直接施加到BAY11-7082的印刷膜上来测试该膜，与溶解在DMSO中的粉末形式的BAY11-[0130]图10(a)至图10(c)中示出了根据本教导的某些方面的从蒸气相印刷的药物膜相与用于膜的形状和直径相同的形状和直径的搅拌棒搅拌。所有实验均在19±1℃温度下进的简化解由Hixson和Crowell模型(方程[0136]在此在三种可溶性差的材料中研究了膜和粉末形式中的溶解行为——在去离子[0139]在这种情况下，(dm/dt)max为溶解曲线在溶解过程开始时评价的最大斜率(m——溶解的溶质质量)。将具有沉积膜的玻璃基底与具有与压制颗粒棒相同直径(20mm)的搅拌当(对于荧光素为3×10-5±5×10-6，对于布洛芬为1×10-3±3×10-4，对于他莫昔芬为6×[0141]从气相印刷的药用物质(例如他莫昔芬和BAY11-7082)还进一步提高生物效力。68％(图12(b))。膜形式的BAY显示出与溶解[0144]他莫昔芬的粉末形式与膜之间差异的原因被认为是由于与粉末形式相比膜的溶之间的行为差异主要是由于化合物溶解度和溶解速率的差异——在pH7.4下的他莫昔芬术来产生具有增强的溶解度特性的药物膜和[0146]以上所讨论和列举的以及在本文中作为本公开内容的发明材料和发明方法的任活性物质或新化学物质。还具体公开了包括任选具有列举的特征(1)至(17)中的任一个或[0147]第一实施方案的固体膜任选具有以下特征中的任一个或多于一个的任意组合：的沉积的低分子量有机活性成分化合物是无定形的；(3)无定形固体膜还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒；(4)无定形固体膜中的沉积的低分子成分化合物是结晶的或多晶的；(6)平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约小于或等于约300nm，且平均表面粗糙度(Ra寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm；(12)膜限定包含多个纳米结构的纳米结构化至小于或等于约10μm，所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约[0150]c.沉积的低分子量有机化合物包含荧光素，并且所述多个纳米结构具有圆形形溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性溶解速率物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度于约99.5质量％的沉积的低分子量有机活性成分所述表面具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化的于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(17)的该制一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约定形低分子量有机化合物还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm机化合物是结晶的或多晶的；(23)平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约平均厚度小于或等于约300nm，且平均分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm，并且膜限定包含多个纳米结构的纳米至小于或等于约10μm，所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约[0157]c.沉积的低分子量有机化合物包含荧光素，并且所述多个纳米结构具有圆形形溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性溶解速率物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度一个或更多个离散区域包含大于或等于约99.5质量％的沉积的低分子量有机活性成分化固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量％存在于可药用基底的表面上的一个[0161]还具体公开了包括任选具有列举的特征(35)至(55)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(3药物活性成分稳定大于或等于约1个月；(43)沉积的固体低分子量药物活性成分是结晶的体低分子量药物活性成分的平均厚度小于或等于约300nm，且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm；(49)一个或更多个离散区域中沉积的固体低分子量药物活性成分的平均厚度大于或等于约300nm，并且沉积的固体低分子量药物活性成分限定包含多个纳米结构的[0164]b.沉积的固体低分子量药物活性成分包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯于约10nm至小于或等于约10μm，所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量药物活性成分的比较性溶解速率大至少物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量药物活性成分的比较性生物利用度或(55)一个或更多个离散区域包含大于或等于约99.5质量％的沉积的固体低分子量药物稳定大于或等于约1个月；(65)低分子量有机化合物为选自以下的药物活性成分或新化学比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比[0170]在另一些方面中，本公开内容考虑用于无溶剂蒸气沉积的方法的第五实施方所述方法包括以基本上不含溶剂的方法在基底的一个或更多个离散区域上沉积分子量小大于或等于约99质量％存在于一个或更多个离散[0171]还具体公开了包括任选具有列举的步骤或特征(69)至(91)中的任一个或多于一个的任意组合或者在第一至第四实施方案的上下文中的任何先前所列举特征(1)至(68)的(73)低分子量有机化合物在惰性气体流或真空中的夹带通过将固体低分子量有机化合物于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的负载密度沉积到一个或更多个离散区域上；于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒；(79)沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm，并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm；(85)一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm，并且沉积的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳中沉积的低分子量有机化合物的纯度水平大于或等于约99分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的沉积的低分子量有成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生[0173]还具体公开了包括任选具有列举的步骤或特征(92)至(108)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(91)的该方法的组合。用于有机蒸气喷射印基底的表面，并且经冷凝的低分子量有机化合物沉积在表面的一个或更多个离散区域中；(93)经冷凝的低分子量有机化合物以大于或等于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的一个或更多个离