免疫学原理与技术（第2版）课件 第9章 抗感染免疫

第9章抗感染免疫9.1抗细菌感染免疫9.2抗病毒感染免疫9.3抗真菌感染免疫9.4抗寄生虫感染免疫本章主要内容概述细菌、病毒及寄生虫等病原体引起的感染性疾病是引起人类死亡的主要原因之一。抗感染免疫是机体免疫系统的主要功能之一。细菌和病毒可以通过其毒素或直接损伤宿主细胞而发挥致病作用，而机体对病原菌免疫答应可造成病理损伤。不同种类的病原的致病的机理不同，机体针对不同病原的抗感染免疫过程也有差别。9.1抗细菌感染免疫大多数病原菌属于胞外菌:如金黄色葡萄球菌。

少数细菌为胞内菌:例如结核分枝杆菌。胞外菌和胞内菌的致病机制不尽相同。针对两类病原菌感染的免疫应答也有明显的区别。9.1.1抗胞外菌感染的免疫（1）抗胞外菌感染的固有免疫

皮肤粘膜的屏障作用是机体抗细菌感染的第一道防线机械阻挡、抑菌及杀菌物质（乳酸、溶菌酶等）纤毛的定向运动及尿液的冲洗作用共生菌群的拮抗作用占位及竞争性夺取营养来抑制病原菌的生长外产生抗菌物质对病原菌产生抑杀作用降低局部黏膜的pH值滥用广谱抗生素会导致菌群失调9.1.1抗胞外菌感染的免疫（1）抗胞外菌感染的固有免疫

吞噬作用及炎症反应

吞噬细胞非特异性地识别并清除细菌吞噬细胞通过自身PRR识别细菌的PAMPTLR是最为重要的PRR胞外菌的吞噬作用主要由嗜中性粒细胞、血液中的单核细胞和存在于各组织中的巨噬细胞完成。嗜中性粒细胞在感染早期清除病原菌的过程中发挥着至关重要的作用9.1.1抗胞外菌感染的免疫（1）抗胞外菌感染的固有免疫

吞噬作用及炎症反应

病原菌被吞噬后，形成吞噬体并进行杀伤杀伤的两种机制：溶酶体非依赖性杀伤机制和溶酶体依赖性杀伤机制。活化的吞噬细胞可产生多种细胞因子，吸引白细胞在感染部位聚集，引起炎症反应，从而吞噬和杀伤胞外致病菌。9.1.1抗胞外菌感染的免疫（2）抗胞外菌感染的适应性免疫对胞外菌的特异性免疫主要以特异性抗体介导的体液免疫应答为主，抗体可通过多个方面来发挥作用。中和作用阻断致病菌对宿主细胞的粘附激活补体调理作用ADCC作用9.1.2抗胞内菌感染的免疫（1）抗胞内菌感染的固有免疫主要依赖吞噬细胞以及NK细胞的杀伤作用先后被嗜中性粒细胞和巨噬细胞吞噬胞内菌被巨噬细胞吞噬后，能抵抗其杀伤作用，并隐匿其中巨噬细胞识别胞内菌并被初步活化，并作为APC将抗原肽提呈给Th1细胞Th1细胞分泌的IFN-γ等细胞因子可进一步活化巨噬细胞活化的巨噬细胞有效杀伤胞内菌，并激活NK细胞激活的NK细胞产生IFN-γ，进一步激活巨噬细胞并能增强已被吞噬细菌的杀伤作用。9.1.2抗胞内菌感染的免疫（1）抗胞内菌感染的适应性免疫胞内菌感染的最终清除需要依靠由T细胞产生的细胞免疫应答CD4+及CD8+T通过各自的机制相互协作参与抗胞内菌感染免疫APC捕获胞内菌，经MHC-II类途径提交给CD4+T，并分泌IL-12作用于CD4+T细胞，使其分化成为Th1细胞。Th1细胞释放IL-1、IFN-γ，活化巨噬细胞，产生一系列杀菌物质，杀伤吞噬体中的胞内菌9.1.2抗胞内菌感染的免疫（1）抗胞内菌感染的适应性免疫B细胞及特异性抗体在抗胞内菌感染的过程中发挥着一定作用。IgG及IgA对于阻止胞内菌的入侵中和感染期间游离于细胞外的胞内菌B细胞是重要的APC，通过CD1分子提呈给T细胞B细胞分泌多种细胞因子作用于T细胞、树突状细胞以及单核/吞噬细胞9.1.3细菌免疫逃逸机制（1）胞外菌的免疫逃逸机制逃避吞噬作用：荚膜多糖抵抗吞噬；临时进入一些非吞噬细胞避免吞噬；分泌磷酸酯酶等抑制吞噬细胞的吞噬功能；产生过氧化氢酶等防止细菌在吞噬细胞中被杀伤。逃避补体杀伤作用：脂多糖含有突出于表面的长链，可以阻止细菌表面MAC复合体的装配；胞壁上的唾液酸降解C3b，阻止补体活化。避免与抗体接触：分泌蛋白酶，降解IgA，使抗体失活。表面抗原变异：通过表面抗原的高频变异，逃避体液免疫应答。9.1.3细菌免疫逃逸机制（1）胞内菌的免疫逃逸机制抵御吞噬细胞的杀伤作用：阻止吞噬体和溶酶体融合形成吞噬溶酶体；破坏吞噬体，并进入胞液，避免被溶酶中的杀菌物质杀伤；合成超氧化物歧化酶和过氧化氢酶使活性氧离子等杀菌物质失活或直接被清除。逃避抗体：从一个宿主细胞直接进入另一个宿主细胞，避免与抗体接触；逃避T细胞：干预APC的功能来逃避T细胞应答。9.2抗病毒感染免疫病毒是专性细胞内寄生微生物，只能在活的细胞内进行复制。病毒吸附并侵入细胞内，并在细胞内大量复制，并感染周围的正常细胞。病毒可导致细胞死亡，或潜伏形成持续性感染。抗病毒免疫一方面是阻止病毒侵入细胞内，另一方面是清除被病毒感染的细胞区别。

9.2.1抗病毒感染的固有免疫正常机体的完整的皮肤表面仍是阻止病毒进入机体的重要防线，干扰素、NK细胞以及巨噬细胞等固有免疫在病毒侵袭的早期发挥着重要作用。9.2.1抗病毒感染的固有免疫（1）干扰素干扰素主要包括IFN-α、IFN-β（I型）、IFN-γ（II型）和IFN-λ（III型）I型IFN主要是在病毒感染细胞后产生，广谱抗病毒作用II型干扰素，主要由激活的NK细胞、CD4+Th细胞以及CD8+CTL细胞产生病毒RNA及DNA被胞浆内的TLR受体以及RIG样受体识别，通过多种信号传导，最终诱生I型IFNIFN本身不能作用于病毒，需与周围细胞上IFN受体结合，使细胞处于一种“抗病毒状态”。9.2.1抗病毒感染的固有免疫（1）干扰素I型IFN抗病毒主要机制激活dsRNA依赖性PKR，阻断病毒mRNA的翻译过程诱导受感染细胞发生凋亡，从而限制病毒的复制和扩散激活RNA降解酶RNAseL，降解病毒基因组RNA、病毒和细胞的mRNA以及细胞核糖体RNA，最终导致细胞蛋白合成受阻，从而避免病毒对细胞的损伤。诱导Mx蛋白基因的转录，该蛋白可抑制一些RNA病毒的转录9.2.1抗病毒感染的固有免疫（2）NK细胞NK细胞直接裂解病毒感染的细胞杀伤活性无MHC限制，也不依赖特异性抗体（天然细胞毒作用）在病毒感染早期（2天）即可检测到活化的NK细胞NK细胞及其所产生的炎性细胞因子在早期抗病毒感染过程中发挥重要的非特异性防御作用。9.2.1抗病毒感染的固有免疫（2）NK细胞NK细胞通过穿孔素和颗粒酶等细胞毒物质和细胞因子，最终导致靶细胞崩解或发生凋亡。NK细胞可分泌IFN-γ及TNF，激活巨噬细胞和T细胞，并能增强NK细胞本身的对靶细胞的杀伤作用。NK细胞分泌的IFN-γ可上调受感染细胞内IFN-β的表达，由IFN-β在感染细胞内发挥的抗病毒作用NK细胞也是ADCC作用的主要效应细胞之一。NK细胞被激活后可以增殖，并分化成为记忆细胞9.2.1抗病毒感染的固有免疫（3）巨噬细胞吞噬细胞外的病毒和病毒感染后裂解及凋亡的细胞。释放IFN-β、IL-12、IL-1以及TNF等细胞因子。IFN-β作用于邻近细胞，使其进行“抗病毒”状态，抑制感染细胞内病毒的复制。IL-12、TNF及IL-1可作为免疫调节因子作用于固有免疫及特异性免疫相关效应细胞。IL-12和TNF可有效刺激NK细胞分泌IFN-γ。巨噬细胞也是重要的APC，启动适应性免疫。9.2.2抗病毒感染的适应性免疫病毒感染宿主细胞后，机体产生体液免疫以及细胞免疫共同发挥抗病毒效应。体液免疫主要针对细胞外的病毒粒子，阻止其吸附和侵入，而细胞免疫主要是杀伤被病毒感染的细胞。9.3抗真菌感染免疫真菌是具有坚硬细胞壁的真核腐生生物，缺乏叶绿素，包括酵母和霉菌两种类型致病真菌可通过多种途径感染，包括吸入孢子（如烟曲霉）或直接皮肤接触（如红色毛癣菌）共生真菌（如白色念珠菌）可以通过破坏粘膜屏障或改变宿主细菌菌群来建立感染疾病类型：浅表真菌病（如念珠菌性尿布疹或由皮肤癣菌引起的香港脚）过敏性疾病（例如过敏性支气管肺曲霉菌病）深层组织感染（例如隐球菌性脑膜炎）9.3.1抗真菌感染的固有免疫（1）膜结合受体在抗真菌感染中的作用Toll样受体：纯化的真菌细胞壁成分可以激活一种以上的TLR依赖性信号通路C型凝集素受体：三种基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）依赖性C型凝集素受体（CLR；Dectin-1、Dectin-2和Mincle）激活先天性和适应性抗真菌反应9.3.1抗真菌感染的固有免疫（2）细胞因子在抗真菌感染中的作用以产生TNF、IL-12和IFN-γ为特征的对真菌感染的Th1型反应是有利的以产生IL-4、IL-6和IL-13为特征的Th2型反应是有害的9.3.1抗真菌感染的固有免疫（3）固有免疫细胞在抗真菌感染中的作用上皮细胞及表面含抗菌肽的粘液组成了呼吸道第一道屏障DC细胞可以识别菌丝和分生孢子，诱导Th1型细胞免疫或Th2型细胞免疫中性粒细胞通过胞吞、脱颗粒释放抗菌肽等发挥抗真菌作用NK细胞有抑制新生隐球菌和巴西副球孢子菌生长作用恒定自然杀伤T细胞(iNKT)细胞可以在抗隐球菌病和曲霉菌病中发挥作用9.3.2抗真菌感染的适应性免疫（1）Th1细胞免疫Th1免疫反应有助于宿主防御大多数真菌病原体（2）Th2细胞免疫对于绝大多数真菌感染，Th2免疫表现出对宿主不利的影响（3）Th17细胞免疫Th17免疫可以增强宿主对真菌病原体防御9.3.2抗真菌感染的适应性免疫（3）CD8+T细胞免疫最近的研究表明细胞毒性T淋巴细胞在荚膜组织胞浆菌、新生隐球菌和卡氏肺孢子菌的感染中具有保护作用（3）体液免疫抗体主要靶向真菌细胞壁中的抗原，从而在宿主中引发保护性免疫反应机制：直接机制：当免疫球蛋白与病原体结合时可导致生长抑制或杀微生物作用间接机制：补体途径的激活和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）9.4抗寄生虫感染免疫寄生虫是指寄生于宿主体内的单细胞原虫以及多细胞真核病原生物。寄生虫的抗原构成复杂，在抗原的化学成分上包括蛋白质、多糖、糖蛋白和糖脂等。对于大多数寄生虫感染的免疫是非消除性免疫，即宿主对体内已有的寄生虫不能完全清除。不同的寄生虫在其结构、生化特性、生活史以及致病机制上各有差异。针对不同的寄生虫，所诱导产生的免疫应答机制也不同。9.4.1抗寄生虫感染的固有免疫（1）体液因素补体：补体可以直接杀伤入侵的寄生虫，或协助效应细胞杀死寄生虫。抗体（2）细胞因素吞噬细胞嗜酸性粒细胞血小板γδT细胞9.4.2抗寄生虫感染的适应性免疫不同原虫及蠕虫在其结构、生化特性、生活史以及致病机制上各有差异，因此不同的寄生虫所诱导产生