【《苯磺酸氨氯地平原料药的生产工艺说明综述》1500字】

苯磺酸氨氯地平原料药的生产工艺说明综述目录TOC\o"1-3"\h\u32331苯磺酸氨氯地平原料药的生产工艺说明综述 1142681.1工艺路线[2] 183641.2工艺流程图 2198421.1.1Hantzsch反应工段 2229741.1.2脱保护[4]及成盐反应工段 3245171.1.3精制工段 5257731.3生产工艺流程简述 629281.3.1Hantzsch反应工段 6182741.3.2脱保护反应工段 6206841.3.3成盐反应工段 7212461.3.4精制工段 81.1工艺路线[2]苯磺酸氨氯地平原料药的生产以4-[2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯、2-氯苯甲醛、3-氨基巴豆甲酯为起始原料经过Hantzsch反应等后续一系列操作得到苯磺酸氨氯地平精品，然后将其粉碎、包装及入库。Hantzsch反应的反应方程式如下图：图2苯磺酸氨氯地平合成路线此工艺中间体不经纯化直接获得氨氯地平，高收率，低成本，适宜于工业化生产。生产全过程包括：Hantzsch反应、脱保护及成盐反应工段、粗品精制反应工段。其中，Hantzsch反应工段主要在搪玻璃开式搅拌反应釜、浓缩罐；脱保护成盐反应工段主要在搪玻璃开式搅拌反应釜、浓缩罐、萃取釜、结晶过滤釜、离心机、干燥机设备中操作；粗品精制工段主要在脱色釜、结晶过滤机、洗涤干燥设备中进行操作。1.2工艺流程图1.1.1Hantzsch反应工段Hantzsch反应工段的工艺流程图如图3所示溶解、搅拌溶解、搅拌吡咯衍生物、异丙酸2-氯苯甲醛氨基巴豆甲酯升温回流回收Hantzsch反应减压浓缩固体柱层析纯化回收溶剂二氯甲烷、甲醇图3Hantzsch反应工段的工艺流程图1.1.2脱保护[4]及成盐反应工段油状物、95%乙醇油状物、95%乙醇三乙胺盐酸羟胺减压浓缩洗涤分层后降温、调pH乙酸乙酯萃取水相分两次乙酸乙酯减压浓缩有机相搅拌结晶、过滤污水处理回收乙酸氨氯地平升温至回流先加入水调pH乙酸淡黄色固体搅拌溶解搅拌调pH乙酸乙酯提取两次浓缩干苯磺酸氨氯地平粗品混合搅拌浓缩干乙酸乙酯：无水乙醇=5:1滴加苯磺酸降温图4脱保护及成盐反应工段的工艺流程图1.1.3精制工段脱色脱色苯磺酸氨氯地平粗品活性炭甲醇过滤废炭结晶洗涤干燥回收甲醇苯磺酸氨氯地平精品粉碎内包装外包装成品D级洁净区图5精制工段的工艺流程图1.3生产工艺流程简述1.3.1Hantzsch反应工段（1）工艺条件Hantzsch反应工段的工艺条件如表1所示表1Hantzsch反应工艺条件表原材料名称规格投料比吡咯衍生物≥99%1.62-氯苯甲醛≥99%1.33-氨基巴豆酸甲酯≥99%1异丙醇≥99.99%16.5（2）工艺过程在Hantzsch反应釜中，依次按投料比加入4-[2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯[5]、2-氯苯甲醛、3-氨基巴豆甲酯、再加入异丙醇使其溶解，搅拌，乙醇升温至回流，并保持回流20h，反应结束后，滤液转至浓缩反应釜中，进行减压浓缩，减压浓缩后去除溶剂得到油状物[6]，不经处理直接用于下步反应。1.3.2脱保护反应工段（1）工艺条件脱保护反应的工艺条件如表2所示表2脱保护反应工艺条件表原材料名称规格投料比油状物-1盐酸羟胺≥99%1.2三乙胺≥99%1.195%乙醇95%3纯化水符合药典标准4或2乙酸乙酯≥99%0.45或1.8乙酸≥99%1.3浓盐酸37%0.01（2）工艺过程在脱保护反应釜中，按投料比加入上步的油状物，另外加入相应的盐酸羟胺、三乙胺和95%乙醇，升温至回流，并保持回流4~5h,反应结束后，将滤液转移到浓缩反应釜中，减压浓缩溶剂，然后加入一定质量的纯化水，降温至0~5℃，且滴加浓盐酸调节pH为1~2，将溶液移至萃取釜中，加入相应比例的乙酸乙酯洗涤，进行萃取分层操作分去有机层，水相先用2mol-1氢氧化钠调pH为8~9，再用乙酸乙酯分两次进行提取操作后与浓缩过后的有机相合并。把萃取所得的全部有机相转移到浓缩反应釜中，进行减压浓缩操作，浓缩所得的残留物加入相应比例的乙酸，搅拌析出结晶，过滤得淡黄色固体，再次加入适量的水，溶解，调pH，用乙酸乙酯提取两次，浓缩干，得到氨氯地平。1.3.3成盐反应工段（1）工艺条件成盐反应工段的工艺条件如表3所示表3成盐反应工艺条件表原材料名称规格投料比氨氯地平-1乙酸乙酯≥99%8.3无水乙醇≥99.9%1.5苯磺酸≥99%0.1（2）工艺过程[7]将乙酸乙酯和无水乙醇以5:1混合，将氨氯地平溶解到上述混合溶剂中，并且降温到0~5℃，搅拌，缓慢加入相应比例的苯磺酸继续搅拌2h，过滤，洗涤然后离心，的滤饼（含湿量为20%），将所得滤饼进行干燥处理后记得苯磺酸氨氯地平粗品（苯磺酸氨氯地平粗品含≥95%）Hantzsch反应工段、脱保护工段和成盐工段收率为46.2%1.3.4精制工段（1）工艺条件精制工段的工艺条件如表4所示表4精制工艺条件表原材料名称规格质量比氨氯地平粗品中间体1.0甲醇≥99%4活性炭医用级0.1（2）工艺过程将上步所得的苯磺酸氨氯地平粗品、和甲醇、活性炭一起投入到脱色釜中，加热进行脱色反应