《化学药品注射剂上市后药学变更研究技术指导原则(试行)》

《化学药品注射剂上市后药学变更研究技术指导原则(试行)》1目的与范围为规范化学药品注射剂上市后药学变更研究工作，明确研究要求，保证上市药品质量稳定、安全可控，保护公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规，制定本指导原则。本指导原则适用于境内上市的所有化学药品注射剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及脂质体、微球、纳米粒、脂肪乳、注射用混悬液等特殊注射剂的上市后药学变更研究。变更涉及原料药生产工艺、来源，进而影响制剂质量的，一并适用本指导原则。本指导原则不适用于化学药品注射剂上市后的临床变更（如改变适应症、调整给药剂量、改变给药途径），不适用于创新药上市后临床试验阶段的药学变更，不适用于药械组合产品中医疗器械组件的变更，上述变更应当符合对应技术指导原则的要求。2术语与定义2.1上市后药学变更指化学药品注射剂获得上市许可后，在原批准药学研究内容的基础上，对原料药来源与质量、处方组成、生产工艺、生产场地、质量标准、包装容器与密封系统等药学相关内容所进行的修改调整。2.2变更分类根据变更对药品质量、安全性和有效性的潜在影响程度，将变更分为三类：2.2.1I类变更（微小变更）：指变更对产品质量安全性有效性几乎不产生潜在影响，仅需基础研究即可证明变更未降低产品质量的变更。2.2.2II类变更（中等变更）：指变更对产品质量安全性有效性可能产生中等程度潜在影响，需开展系统研究证明变更未改变产品质量安全性有效性的变更。2.2.3III类变更（重大变更）：指变更对产品质量安全性有效性可能产生显著潜在影响，需开展全面药学研究甚至桥接试验、临床试验验证变更后产品安全性有效性的变更。2.3关键质量属性（CQA）指化学药品注射剂质量属性中，一旦发生变化超出可接受范围，会显著影响产品安全性有效性的属性，普通注射剂的关键质量属性包括无菌、细菌内毒素/热原、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、不溶性微粒、可见异物、含量、装量差异等，特殊注射剂还包括粒径及其分布、包封率、载药量、Zeta电位、体外释放度等。3总体研究原则3.1风险分层原则化学药品注射剂直接注入人体血液循环，无胃肠道吸收屏障，质量波动引发的安全性风险远高于口服给药制剂，因此变更研究需基于风险程度分层设计，风险越高研究要求越严格。影响变更风险的因素包括：变更类型与幅度、产品质量属性复杂程度、活性成分治疗窗宽度、临床用药人群特征等。特殊注射剂因质量属性复杂，生产工艺对产品质量影响显著，变更风险普遍高于普通注射剂，同等变更幅度下需提高研究要求。3.2全程质量控制原则变更研究需覆盖从原辅料采购、生产过程控制、中间产品质量控制到终产品检验、储存运输的全链条，不能仅关注终产品质量，需确认变更对全流程各环节质量可控性无不利影响，所有关键质量属性均需纳入研究范围，不得遗漏核心质控项目。3.3对比研究核心原则所有变更均需开展变更前后产品的质量对比研究，以变更前原批准生产的产品质量为参比，充分证明变更后产品质量不低于变更前，关键质量属性一致，不存在劣化。对比研究需采用科学合理的统计方法，保证结果的可靠性。3.4稳定性验证原则变更后产品需通过规范的稳定性研究，验证其在有效期内的质量稳定性，证明在规定储存条件下，整个有效期内所有项目均符合质量标准要求。3.5主体责任原则药品上市许可持有人是上市后药学变更研究的责任主体，需对变更研究资料的真实性、科学性、完整性负责，建立完善的变更管理制度，对变更实施后的产品质量进行持续监测与回顾。4常见变更类型的分类与研究要求4.1原料药相关变更指制剂所用原料药的来源、生产场地、生产工艺、质量标准等发生变更，具体分类与要求如下：4.1.1同一原料药生产企业内部变更生产场地，未改变生产工艺路线、杂质控制限度、质量标准，且原料药关键质量属性与变更前一致，属于I类变更。研究要求：①提供变更前后原料药全项质量对比报告，重点对比杂质谱、晶型、粒度（对溶解度有影响的原料药）；②提供采用变更后原料药生产的至少3批制剂质量对比报告，证明关键质量属性一致。4.1.2不同原料药生产企业之间变更生产厂，或进口原料药变更为境内同一生产厂的同工艺原料药，未改变生产工艺与质量标准，属于II类变更。研究要求：①提供变更后原料药的生产工艺资料、完整质量标准、至少3批生产规模原料药的全检报告；②开展杂质谱对比研究，证明变更后不得新增毒性杂质，所有杂质含量均不高于原批准限度，超过0.05%的未知杂质需完成结构鉴定；③采用变更后原料药生产至少3批中试以上规模制剂，开展变更前后全项质量对比，重点考察有关物质、不溶性微粒、无菌、渗透压摩尔浓度，特殊注射剂额外对比粒径分布、包封率等属性；④开展至少6个月加速试验（40℃±2℃，75%RH±5%RH）与长期试验（25℃±2℃，60%RH±5%RH）稳定性考察，证明质量稳定。4.1.3变更原料药合成路线、核心生产工艺，或变更原料药来源伴随杂质谱发生实质性改变，或新增原料药来源且杂质控制要求发生变化，属于III类变更。研究要求：①提供变更后原料药完整的药学研究资料，包括工艺验证、杂质研究、质量标准研究；②开展制剂处方工艺再验证，确认原料药变更不影响制剂生产过程的可控性；③开展全面的制剂质量对比研究，完成至少12个月稳定性考察；④杂质水平变化显著的，需开展毒理学安全性评估，必要时开展人体药代动力学桥接研究。4.2处方组成变更指辅料的来源、种类、用量发生变更，具体要求如下：4.2.1变更药用辅料供应商，未改变辅料种类、用量、质量标准，变更后辅料符合国家药用标准要求，属于I类变更。研究要求：①提供变更后辅料的质量标准、全检报告、供应商资质文件；②提供制剂质量对比报告，证明关键质量属性无变化。4.2.2辅料用量变更，调整幅度在原批准用量的±10%以内，且不属于核心功能辅料（如增溶剂、抑菌剂、抗氧剂）用量变更，调整后不改变制剂关键质量属性，属于II类变更。核心功能辅料用量调整幅度不超过原批准用量的±5%，且不影响安全性有效性的，也属于II类变更。研究要求：①开展处方筛选优化研究，证明调整后pH、渗透压等关键指标符合要求；②生产至少3批制剂开展全项质量对比；③开展至少6个月稳定性考察。新增抑菌剂属于III类变更，注射剂新增抑菌剂需提供充分的安全性暴露数据，证明临床用药安全，全面开展质量对比与稳定性研究。取消抑菌剂且无菌保证水平符合原要求的，属于II类变更。4.2.3变更辅料种类，如更换增溶剂、助溶剂、抗氧剂等核心辅料，或核心辅料用量调整幅度超过原批准的±5%，普通辅料用量调整超过±10%，或变更改变了活性成分的存在状态，属于III类变更。研究要求：①开展全面的处方筛选研究，确定最优处方；②开展工艺验证，证明生产过程可控；③开展杂质谱对比、相容性研究；④完成至少12个月稳定性考察，必要时开展桥接研究。4.3生产工艺变更4.3.1生产工艺参数调整在原批准的设计空间范围内，未改变工艺路线，属于I类变更。研究要求：①开展工艺参数确认，证明参数调整后过程可控；②提供变更前后制剂质量对比报告。4.3.2生产工艺参数调整超出原批准设计空间，但未改变核心工艺路线，属于II类变更。同一生产场地普通注射剂批量放大不超过原批准最大批量的10倍，工艺不变，也属于II类变更。研究要求：①开展工艺参数优化研究，确定参数的可控范围；②完成至少3批生产规模工艺验证，证明过程稳定；③开展全项质量对比，重点考察有关物质、无菌、细菌内毒素；④开展至少6个月稳定性考察。灭菌工艺变更：终端灭菌温度调整不超过±2℃，时间调整不超过±5min，灭菌F0值变化不超过1，且仍符合SAL≤10^-6要求的，属于II类变更。4.3.3变更核心工艺路线，如将终端灭菌工艺改为无菌生产工艺、将间隙灭菌改为连续灭菌、变更冻干工艺核心曲线、特殊注射剂批量放大超过原最大批量的2倍、普通注射剂批量放大超过10倍，属于III类变更。研究要求：①开展全面的工艺开发与工艺验证，证明关键工艺参数可控；②无菌工艺变更需完成至少3批培养基模拟灌装试验，每批灌装量不低于商业化生产最小批量，无菌检查合格率需达到100%，证明无菌保证水平达到SAL≤10^-6要求；③开展全面的质量对比与杂质研究，完成至少12个月稳定性考察；④特殊注射剂需开展体外释放度对比，必要时开展药代动力学桥接研究。4.4生产场地变更4.4.1同一生产企业同一厂区内变更生产场地，生产线、工艺不变，属于I类变更。研究要求：①完成设备确认与工艺验证；②提供质量对比报告。4.4.2同一生产企业不同厂区之间变更生产场地，或不同生产企业之间变更生产场地，普通注射剂工艺不变，属于II类变更。研究要求：①完成厂房设施设备确认、工艺验证，生产至少3批商业化规模产品；②开展全项质量对比，覆盖所有关键质量属性；③开展至少12个月加速与长期稳定性考察。4.4.3特殊注射剂跨厂区变更生产场地，或变更场地同时调整生产工艺，属于III类变更。研究要求：在II类变更研究基础上，额外开展体内药代动力学对比研究，证明变更前后体内暴露一致，治疗窗窄的品种需开展临床试验验证有效性安全性。4.5质量标准变更4.5.1提高杂质限度要求、新增质控项目（如新增毒性杂质检查）、优化检验方法不改变质控限度，属于I类变更。研究要求：提供方法学验证资料与质量对比资料即可。4.5.2改变检验方法（如将容量法测定含量改为HPLC法），调整质控限度且不降低质量要求，属于II类变更。研究要求：①完成完整的方法学验证，证明方法的准确度、精密度、专属性、灵敏度符合要求；②开展不同方法的检验结果对比，证明结果一致；③提交修订后的质量标准。4.5.3放宽质控限度、删除法定要求的强制检查项目（如不溶性微粒检查、无菌检查），属于III类变更，需提供充分的科学依据与研究数据证明变更的合理性，经全面审评后方可批准。4.6包装容器与密封系统变更4.6.1变更包装供应商，未改变包装材质、规格、型号，提高包装质量标准（如普通胶塞改为覆膜丁基胶塞），仅改变外包装规格不改变直接接触药品包材，属于I类变更。研究要求：提供供应商资质、质量标准、相容性研究资料即可。4.6.2变更直接接触药品的包材材质，如将玻璃安瓿改为聚丙烯塑料安瓿、将玻璃瓶改为非PVC软袋，普通注射剂变更后相容性符合要求，属于II类变更。研究要求：①按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》开展提取试验、迁移试验、吸附试验，计算浸出物每日暴露量，证明浸出物含量低于安全阈值，无药物吸附导致的含量下降；②生产至少3批产品开展质量对比；③开展至少12个月稳定性考察。4.6.3特殊注射剂变更直接接触药品包材材质，或变更为透气性更高的包材可能影响产品稳定性的，属于III类变更，需额外开展长期稳定性考察与桥接研究。5核心研究内容通用要求5.1对比研究要求所有变更的对比研究需符合以下要求：①参比批次要求：参比样品应为变更前原工艺生产的至少3批商业化规模产品，优先选择近12个月内生产的代表性批次；②受试样品要求：受试样品应为变更后生产的至少3批中试以上规模样品，重大变更需采用商业化规模样品；③对比项目要求：必须覆盖全部关键质量属性，普通注射剂不得遗漏无菌、细菌内毒素、有关物质、不溶性微粒、pH、渗透压、含量等核心项目，特殊注射剂需增加粒径及其分布、包封率、载药量等项目，杂质谱对比需实现每个杂质的定位与定量，明确杂质变化情况。中国药典对不溶性微粒的限度要求为：标示装量≥100mL的注射剂，每1mL中含10μm及以上微粒不得超过25粒，含25μm及以上微粒不得超过3粒；标示装量<100mL的注射剂，每个容器中含10μm及以上微粒不得超过6000粒，含25μm及以上微粒不得超过600粒，对比研究需符合该限度要求。5.2杂质研究要求注射剂杂质研究为变更研究的核心，变更后杂质谱不得劣于变更前：①新增未知杂质含量超过0.05%的必须进行结构鉴定，超过界定阈值（最大日剂量≤1g为0.05%，>1g为0.03%）的必须开展毒理学安全性评估，证明杂质每日暴露量低于毒理学允许阈值；②毒性杂质含量不得超过原批准限度，不得新增未控制的基因毒性杂质，基因毒性杂质需符合ICHM7指导原则要求，控制在可接受摄入水平以内；③细菌内毒素必须每批符合规定，任何变更不得导致细菌内毒素超标。5.3工艺验证要求所有涉及工艺、场地、批量的变更必须开展工艺验证：①工艺验证需至少3批商业化规模产品，证明关键工艺参数波动在可接受范围内，所有批次终产品符合质量标准；②无菌工艺变更必须按照《无菌药品生产指南》要求开展培养基模拟灌装试验，至少连续3批合格，证明无菌保证能力；③终端灭菌工艺变更需测定F0值，证明灭菌后无菌保证水平SAL≤10^-6。5.4稳定性研究要求①I类变更需开展至少6个月加速与长期稳定性考察；②II类变更需开展至少12个月加速与长期稳定性考察；③III类变更需完成至少18个月长期稳定性考察后申报，获批后继续考察至有效期满；④稳定性考察条件需与原注册批准的条件一致，考察项目覆盖所有关键质量属性，重点考察有关物质、含量、不溶性微粒、pH的变化趋势。5.5桥接研究要求III类变更、特殊注射剂的II类变更，若药学对比显示质量属性存在一定差异，可能影响体内暴露，需开展桥接研究：①首先开展药学桥接，证明关键质量属性与变更前一致；②药学桥接不能充分证明一致性的，需开展健康人体药代动力学对比研究，证明变更前后AUC、Cmax的90%置信区间落在80%~125%的可接受范围内；③治疗窗窄的药品、特殊注射剂必要时开展临床试验，证明变更后有效性安全性与变更前一致。6注册与上市后管理要求6.1申报要