溃疡性结肠炎治疗药物临床试验指导原则

溃疡性结肠炎治疗药物临床试验指导原则一、适用范围本指导原则旨在为溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis，UC）治疗药物的研发提供技术指导，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议而非强制性法律约束。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、概述本指导原则主要聚焦UC治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容，关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题，可参考相关专项指导原则。（一）适应症特点UC是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，最常发生于青壮年期，无显著性别差异，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，部分患者可出现皮肤、黏膜、关节、眼、肝、胆等肠外表现，严重时可发生中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道大出血、上皮内瘤变以及癌变等并发症。我国缺少确切的UC发病率数据，基于区域性的流行病学调查提示，我国UC发病率为0.42-2.22/10万，虽与西方国家相比仍较低，但与20年前相比呈明显上升趋势；另有数据显示，我国UC患病率约为11.6/10万，发病高峰集中于20-40岁青壮年群体。UC的诊断无单一“金标准”，需综合临床表现、实验室检查、结肠镜及病理组织学结果进行判断，并排除其他类型结肠炎，其中结肠镜检查及多部位活检是确诊的核心手段。（二）临床治疗现状及需求UC的治疗目标在于诱导并维持缓解、促进黏膜愈合，防治并发症，改善患者生命质量，临床主要根据疾病活动严重程度、病变累及范围、治疗反应等选择个性化治疗方案。目前临床常用治疗药物主要分为三类：一是传统治疗药物，包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等；二是生物制剂，如肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂，适用于传统治疗无效、不能耐受或糖皮质激素依赖的中重度活动性UC患者，但存在严重感染和恶性肿瘤等风险；三是新型制剂，如α4β7整合素拮抗剂、IL-23抑制剂、JAK抑制剂等，其中α4β7整合素拮抗剂适用于传统治疗或TNFα拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的中重度活动性UC患者，IL-23抑制剂等新型生物制剂则为这类患者提供了新的治疗选择。尽管当前治疗选择不断增多，但仍存在诸多局限：传统药物疗效有限且副作用明显，生物制剂可能面临原发/继发无应答、经济负担重、感染与恶性肿瘤风险增加、注射给药依从性差等问题，部分口服小分子药物的临床缓解率仍有提升空间，临床对更高效、更安全、更便捷的新疗法存在迫切需求。三、总体考虑UC治疗药物临床试验的设计需基于明确的试验目的，结合疾病特点、治疗需求及药物特性，科学规划试验方案，确保试验结果的真实性、可靠性和科学性，为药物研发提供有力支撑。（一）受试者1.活动期UC受试者入组受试者需根据临床症状及入组前1个月内的内镜检查和组织学检查结果，提供明确的疾病活动性证据。病变范围推荐采用蒙特利尔分型确定，具体分为：E1（局限于直肠，未达乙状结肠）、E2（累及左半结肠，脾曲以远）、E3（广泛病变，累及脾曲以近乃至全结肠）；疾病严重程度分型常用Mayo评分（或改良Mayo评分）确定，分为轻、中、重度，其中中重度活动性UC受试者常要求改良Mayo评分≥4分、内镜子评分≥2分。对内镜和组织学检查结果的评价，需建立并严格遵循标准操作规程（SOP），推荐采用中心阅片方式，减少评价偏倚。若目标人群为经过特定单药或多药联合充分治疗后仍存在活动性炎症的患者，需预先明确“充分治疗”的定义，包括给药剂量和治疗持续时间，入组前需全面评估患者的诊断准确性、用药依从性和治疗充分性；若目标人群为对某种治疗不耐受的患者，需预先明确“不耐受”的定义，包括导致患者无法继续治疗的不良反应类型（如硫嘌呤类药物引起的骨髓抑制）；若目标人群为对某种治疗依赖的患者，需预先明确“依赖”的定义，其中糖皮质激素依赖可参考以下标准：①虽能维持缓解，但激素治疗3个月后，泼尼松仍不能减量至10mg/d；②在停用激素3个月内复发。2.缓解期UC受试者缓解期UC的确切定义取决于评价黏膜炎症和临床症状的工具，通常情况下，若患者不存在或仅存在非常轻微的症状和体征，且内镜检查证实无肉眼可见的活动性炎症，可归类为缓解期受试者，其入组需严格验证缓解状态的真实性和稳定性，避免纳入隐匿性活动性病变患者。（二）疗效指标评价UC治疗药物临床试验的疗效评价主要聚焦于临床症状和黏膜炎症两个核心方面，同时可结合炎症生物标志物、健康相关生命质量等指标进行综合评估，最终需关注药物对患者中期、长期并发症及生命质量的影响。1.临床症状评价推荐采用患者报告结局（PatientReportedOutcome，PRO）量表进行临床症状评价，该量表需涵盖UC的核心症状，如排便次数、便血等。目前可接受采用Mayo评分中排便次数（StoolFrequency，SF）和便血（RectalBleeding，RB）单项评分作为评价依据，同时鼓励申办者进一步研发和验证更具针对性的PRO量表。临床症状评价指标主要包括症状缓解、症状应答等，其中症状缓解可接受以下定义：RB和SF单项评分均为0；或RB单项评分为0，SF单项评分≤1且较基线降低至少1分。2.黏膜炎症评价黏膜炎症的评价主要采用内镜检查评估量表，常用的包括Mayo评分中内镜单项评分、UC内镜严重程度指数（UCEndoscopicIndexofSeverity，UCEIS），评价指标主要包括内镜缓解、内镜应答等，其中内镜缓解可接受以下定义：UCEIS≤1分；或Mayo评分中内镜单项评分为0或1分。为减少评价偏倚，推荐采用中心阅片方式，由两名及以上经过专业培训的消化内镜专家进行盲态下评价，所有内镜图像需妥善存储备查。单独内镜检查仅能评估黏膜视觉外观，鼓励同时进行黏膜炎症的组织学评价，以了解缓解的深度，目前常用的组织病理学评分系统包括Nancy指数、Geboes评分和Robarts组织病理学指数。为保证组织学样本的处理质量，需严格遵循病理样本SOP；为减少组织病理学评价的差异，病理读片同样采用中心阅片方式，建议由两名及以上经过培训的病理专家进行双盲读片，确保评价结果的一致性。3.其他有效性评价除上述核心指标外，还可纳入炎症生物标志物（如C反应蛋白、粪便钙卫蛋白）、健康相关生命质量评价等作为次要或探索性疗效指标。同时，由于UC的最终治疗目标包括预防疾病对患者生命质量、中期并发症（肠道损伤、UC相关手术和住院等）和长期并发症（胃肠和肠外异型增生或恶性肿瘤、死亡）的影响，在整体研发计划中，需考虑评价药物对这些终点指标的影响，尤其是长期治疗的疗效和安全性评估。（三）其他考虑临床试验设计既可以采用传统的研发设计，也可采用适应性设计等新颖设计，若采用新颖设计，建议申办者提前与药品监管部门沟通，确保设计方案的科学性和可行性。在多区域临床试验中，需关注不同区域在临床药理和临床实践方面的差异可能对种族敏感性产生的影响，建议在药物研发早期阶段纳入全球研发体系，确保受试者能够充分代表中国人群，提升试验结果在中国人群中的适用性和外推性。需明确试验的估计目标，清晰反映试验旨在解决的科学问题，试验计划、设计、实施、分析和解释必须与估计目标保持一致（参见ICHE9（R1））。主要估计目标应聚焦于内镜缓解和症状缓解的实现（诱导缓解）或维持（维持缓解）的治疗效应，同时需考虑伴发事件的影响，包括停止治疗（如对试验药物不耐受、缺乏疗效或疾病进展等）和其他治疗的变化（如采用补救治疗、改变基础治疗、糖皮质激素未能按规定方案减量或使用禁用药物等）。伴发事件的处理策略需结合治疗目的确定：若治疗目的为短期内诱导缓解，主要关注内镜和症状缓解的治疗效应，建议采用疗法策略；若治疗目的为维持缓解或证明长期治疗效果，建议采用复合变量策略，将停止治疗的受试者定义为治疗失败（因UC为慢性疾病，需长期治疗）；若受试者采用了补救治疗，尤其是糖皮质激素（无论试验方案是否预先规定），均视为治疗失败，建议采用复合变量策略；若将逐渐减量的糖皮质激素作为基础治疗，未能按方案规定逐渐减量的，视为补救治疗的特殊情况，仍需将其定义为治疗失败纳入终点