（2025）共识指南：PLA2G6相关神经退行性病变的临床管理解读

2025共识指南：PLA2G6相关神经退行性病变的临床管理解读PLA2G6相关神经退行性病变（PLAN）是由PLA2G6基因致病变异导致的罕见常染色体隐性遗传神经退行性疾病，临床表现异质性极强，既往临床误诊漏诊率较高。2025年国际帕金森与运动障碍学会（MDS）发布全球首个针对PLAN的规范化临床管理共识指南，整合了近年领域内的分子诊断、干预治疗最新研究成果，对疾病分型、诊断路径、症状管理、疾病修饰治疗等核心问题给出了明确的循证推荐，本文结合国内临床实践对共识核心内容进行解读，为神经科医师临床实践提供参考。一、疾病分型体系更新，明确不同亚型临床特征既往PLAN多按照起病年龄简单划分为婴儿型神经轴索性营养不良（INAD，起病<3岁）、非典型INAD（起病3~13岁）和成人起病PLAN（APLAN，起病≥14岁），但临床发现原非典型INAD组内表型差异极大，难以指导临床管理。2025版共识对分型体系进行优化，新增「青少年起病型」亚类，调整后分型及核心表型如下：婴儿型（起病<3岁）：核心特征为出生后早期智力运动发育倒退、进行性肌张力障碍、小脑性共济失调，90%以上患者2岁内出现视神经萎缩，超过85%的患者头颅MRI可见小脑萎缩伴苍白球、黑质铁沉积，预后较差，多数患者10岁内进展至不能行走；青少年型（起病3~17岁）：核心表型以帕金森综合征、认知下降为主，约40%患者合并不同程度共济失调，头颅MRI铁沉积阳性率约65%，病程进展速度介于婴儿型和成人型之间；成人型（起病≥18岁）：约70%患者以不对称静止性震颤、肌强直起病，早期对左旋多巴反应良好，超过40%患者初诊被误诊为特发性帕金森病，头颅MRI铁沉积阳性率不足40%，病程进展缓慢，生存期可接近正常人群。分型调整后，不同亚型的干预目标和方案更具针对性，也更便于临床医师识别可疑病例，减少误诊。二、诊断路径优化，解决临床未满足需求2025版共识明确了「临床可疑筛查-基因检测-致病性验证」的三级诊断路径，核心更新包括两点：第一，扩大了筛查指征，推荐对所有不明原因早发帕金森综合征（起病年龄<50岁）、儿童期不明原因进行性小脑萎缩、不明原因早发认知下降合并锥体外系症状的患者，无论是否存在头颅MRI铁沉积，都要将PLA2G6基因纳入筛查范围，解决了成人型患者因无铁沉积被漏诊的问题；第二，明确了意义未明变异（VUS）的处理路径，既往约30%的临床可疑患者检出PLA2G6基因VUS后无法确诊，共识推荐对这类患者采用离体细胞功能实验检测磷脂酶A2活性，明确变异致病性，显著提高了临床确诊率。三、核心症状分层管理，给出明确循证推荐针对PLAN不同核心症状，共识给出了分层管理的具体推荐：1.帕金森综合征：对于青少年型和成人型PLAN的帕金森症状，共识推荐首选左旋多巴治疗，起始剂量125~250mg/d，根据症状逐步调整剂量，不推荐优先使用多巴胺受体激动剂，研究显示PLAN患者异动症发生率是特发性帕金森病的2.1倍，多巴胺受体激动剂会进一步增加异动症风险。已经发生异动症的患者，推荐左旋多巴减量联合金刚烷胺治疗，效果不佳者可考虑脑深部电刺激（DBS）手术。2.肌张力障碍与共济失调：局灶性肌张力障碍推荐首选A型肉毒毒素局部注射治疗，全身性肌张力障碍可尝试口服巴氯芬、氯硝西泮，药物治疗无效且合并帕金森症状的患者，可评估后行DBS治疗，共识明确单纯肌张力障碍患者DBS治疗目前缺乏足够循证证据，不推荐常规开展。共济失调目前无特效治疗药物，推荐规律进行平衡功能康复训练，改善日常活动能力。3.非运动症状：认知下降是所有亚型PLAN共有的核心非运动症状，共识推荐早期使用胆碱酯酶抑制剂干预，可延缓认知下降速度，改善生活质量；抑郁焦虑等精神症状首选SSRI类抗抑郁药物，禁用高效价多巴胺受体阻断剂，避免加重锥体外系症状；睡眠障碍首选睡眠卫生教育等非药物干预，必要时加用低剂量非苯二氮䓬类催眠药物。四、新增疾病修饰治疗推荐，开启精准治疗时代2025版共识最大的亮点是新增了疾病修饰治疗的相关推荐，整合了近年基因治疗和铁靶向治疗的最新研究成果：1.婴儿型PLAN的基因治疗：针对婴儿型PLAN的AAV9介导PLA2G6基因替代疗法Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，起病1年内接受鞘内给药治疗的患者，3年随访时智力运动倒退速度较对照组延缓70%，部分患者可保留行走能力，因此共识推荐，对于基因确诊的婴儿型PLAN患者，若无明显禁忌症，应尽早评估基因治疗适用性，尽早干预，改善长期预后。2.青少年型和成人型PLAN的铁螯合治疗：基于2024年发表的Ⅱ期临床研究结果，规律口服去铁酮（20~30mg/kg/d，分3次服用）12个月，可显著降低患者黑质区铁沉积水平，统一帕金森病评分量表（UPDRS）运动评分改善15%~20%，因此共识推荐，对于无禁忌症的青少年型和成人型PLAN患者，可给予去铁酮进行疾病修饰治疗，用药期间需要每2~4周监测血常规，警惕粒细胞缺乏症的严重不良反应。五、遗传咨询与长期随访管理PLAN为常染色体隐性遗传，共识推荐先证者确诊后，应对父母及兄弟姐妹进行携带者筛查，育龄夫妇需要生育时，提供产前诊断或植入前遗传学检测，避免疾病再发。随访方面，婴儿型患者推荐每3个月随访一次，评估神经运动发育、视力听力，每1~2年复查头颅MRI；成人型患者推荐每6~12个月随访一次，评估运动症状、认知功能，调整药物剂量