（2025）欧洲指南：苯丙酮尿症的诊断和治疗（第一次修订）解读

2025欧洲指南：苯丙酮尿症的诊断和治疗（第一次修订）解读苯丙酮尿症（PKU）是最常见的先天性氨基酸代谢病之一，欧洲PKU指南自原版发布后，随着近年新型诊疗技术推广与大样本临床研究数据积累，于2025年发布第一次修订版，对PKU的诊断分层、治疗靶标、新型疗法适应证等核心内容做出重要调整，对全球PKU规范化管理具备重要参考价值，本文对核心更新内容做解读分析。一、诊断部分核心更新本次修订对PKU的诊断流程与分层标准做出三方面关键优化：调整新生儿筛查cutoff值，强化风险分层随访修订版明确推荐所有欧盟成员国全面开展干血斑苯丙氨酸（Phe）浓度的新生儿普遍性筛查，将原筛查cutoff值从180μmol/L下调至120μmol/L，更低的临界值可减少轻度PKU与轻至高苯丙氨酸血症（HPA）的漏诊；同时要求对筛查结果按初始Phe浓度分层管理：Phe<120μmol/L为阴性，120~360μmol/L为可疑阳性需72小时内复查，>360μmol/L直接进入基因与生化确诊流程，避免低浓度病例的延迟诊断。新增成人迟发性/漏诊PKU的诊断路径原指南未对成人PKU诊断做出明确规范，本次修订新增推荐：对不明原因的智力发育倒退、难治性癫痫、精神疾病（尤其是孤独症谱系障碍、精神分裂症样障碍）、特发性运动障碍的成人患者，常规检测血Phe浓度排查PKU；修订版指出，约15%的轻度PKU病例会在成人期因神经精神症状才就诊，漏诊率高达60%以上，需提高临床医师的警觉性。统一生物喋呤缺乏症（BH4D）筛查标准本次修订明确所有HPA/PKU病例在确诊后必须立即完成BH4D筛查，推荐采用尿喋呤谱分析+二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）活性检测联合筛查路径，替代原有的单纯BH4负荷试验，诊断准确率提升近20%，有效减少了假阴性结果。二、治疗部分核心更新治疗调整是本次修订的核心内容，主要更新体现在治疗靶目标、新型疗法定位、特殊人群管理三个维度：更新全年龄段血Phe控制靶目标修订版将原指南中>12岁人群血Phe控制上限从600μmol/L下调至450μmol/L，明确推荐所有年龄段PKU患者无论年龄，都需要将血Phe浓度持续控制在120~450μmol/L范围内；该调整基于纳入1.2万例PKU患者的欧洲多中心队列研究数据：长期血Phe>450μmol/L的成人患者，神经认知功能损伤、精神疾病的发生风险较控制达标者升高2.7倍，即使成年后启动规范控制也可显著改善预后。明确新型治疗药物的适应证与定位本次修订对近年上市的新型PKU疗法做出清晰的临床定位：第一，对于传统饮食控制不达标的PKU患者（年龄≥4岁），优先推荐聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase）治疗，明确其可长期稳定降低血Phe浓度，显著改善患者生活质量，治疗达标后不需要终身严格限制天然蛋白质摄入；第二，BH4（沙丙蝶呤）治疗的适应证扩大到所有基线血Phe<1200μmol/L的PKU患者，推荐所有轻中度PKU患者常规做BH4反应性检测，阳性者优先选择BH4治疗联合宽松饮食控制，替代严格的低Phe饮食；第三，明确大中性氨基酸（LNAA）仅用于pegvaliase与BH4治疗无效、无法坚持饮食控制的成人患者，不推荐作为儿童患者的一线治疗。严格母婴PKU控制靶标修订版强调，计划妊娠的PKU女性，必须在妊娠前至少3个月将血Phe浓度控制到120~300μmol/L范围，原指南的控制上限为360μmol/L，下调后进一步降低了胎儿先天畸形与神经发育损伤的风险；同时推荐妊娠期间每周监测1次血Phe浓度，根据结果实时调整饮食与药物剂量，保证母体蛋白质营养需求的同时维持Phe持续达标。首次纳入基因治疗的临床推荐本次修订首次提及PAH基因体内治疗，指出目前针对PKU的体内基因治疗已经完成Ⅱ期临床研究，初步数据显示治疗后可长期维持血Phe浓度达标，多数患者可脱离低Phe饮食，推荐符合条件的难治性PKU患者可优先参与临床试验，待10年以上长期安全性数据公布后再纳入常规临床推荐。三、对我国PKU临床管理的启示本次欧洲指南修订基于近年全球PKU领域的最新研究成果，对我国PKU管理也具备重要的参考意义：第一，我国目前新生儿PKU筛查的cutoff值各地差异较大，多在120~200μmol/L之间，可参考本次修订逐步统一筛查标准，降低轻度PKU病例的漏诊率；第二，我国临床对成人PKU的诊断重视程度不足，需要提高临床医师对不明原因神经精神疾病患者的PKU排查意识，减少迟发性病例的漏诊误诊；第三，需要逐步推动新型治疗药物的准入与医保覆盖，让更多饮