关于治疗痛风药物的研究进展

目录摘要……………………3一、引言…………………4二、痛风药物的研究……………………4（一）1、痛风的发病机制…………………41.1、尿酸的生成增多…………………41.2、尿酸盐结晶引起的炎症反应……41.3、尿酸的排泄减少…………………41.4、人体的尿酸平衡……………………52、目前主要的治疗药物及作用机制………52.1、抗急性痛风性关节炎药……………52.2、尿酸酶类似物……………………62.3、xo抑制剂………62.4、促尿酸排泄药…………………73、痛风的中医治疗…………………83.1、中药单方治疗……………………83.2、中药复方治疗……………………83.3、民族药治疗……………………93.4、中西结合治疗……………………9二、结论……………10参考文献……………………10致谢…………13

关于治疗痛风药物的研究进展摘要：近年来痛风的发病率逐渐增多，已成为第二大代谢类疾病，仅次于糖尿病，威胁着人类的健康。痛风的治疗药物目前多用西药，如非甾体消炎药、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒等。根据西医理论，针对不同阶段痛风病的特点，它们分别通过各自的作用机制来治疗痛风，疗效良好，但有较多的不良反应。中医治疗痛风也有丰富的理论体系，近来研究发现，许多中药对痛风的疗效不亚于西药。另外，民族药治疗痛风有丰富的经验，亟待更深入的研究和开发。目前，多提倡中西医结合治疗痛风，这种方法已发展的越来越成熟。该文综述了痛风的发病机制、现有的各类抗痛风药物及其最近研究进展，旨在提高对痛风的认识及治疗水平，并为后续痛风治疗药物研究提供理论基础。关键词：痛风；高尿酸血症；治疗；进展；降尿酸药物；天然提取物；有益微生物；抗痛风药；中药

引言痛风是由于体内的嘌呤类物质代谢异常而导致尿酸过多引起的痛风症，血尿酸长期升高导致尿酸盐结晶沉淀在软组织上是造成痛风的主要原因之一。痛风的临床表现为：反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风性慢性关节炎和关节畸形等，常累及肾脏，引起慢性间质性肾炎、肾结石等。痛风目前无法根治，痛风及其并发症高。从流行病学研究中表明，美国成年人患痛风病率为3.9%①，中国成人高尿酸血症的患病率为8.4%②，而且男性与女性、城市居民与农村居民之间痛风的发病率明显存在差异③。由此可见，痛风的患病受到很多不同因素的影响，比如有种族、年龄、性别、生活环境、生活方式、自身疾病、职业和饮食习惯等④。目前，针对痛风发病情况可从中医和西医两个方向进行治疗。对痛风这种疾病的高度关注和对其发病机制的不断研究，新的痛风治疗药物被开发并应用于临床。现就痛风的发病机制和中西药各类治疗痛风药物的研究进展进行综述。痛风药物的研究1、痛风的发病机制1.1、尿酸的生成增多尿酸生成增多所引起的高尿酸血症占据发病率的15％到20％。尿酸生成的增多可分为原发性和继发性④。原发性尿酸生成增多的主要因素是由于酶的缺陷，从而影响到了嘌呤代谢的反馈调节和尿酸合成。酶的缺陷有以下几种表现：磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPS）活性增高；次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸、次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，从而减弱了对嘌呤代谢的负反馈调节作用；黄嘌呤氧化酶（XO）活性增加。继发性尿酸生成增多的影响因素有酶的缺陷，嘌呤核苷酸分解加速等。1.2、尿酸盐结晶引起的炎症反应尿酸盐晶体沉积于关节腔或软组织中，经吞噬细胞和白细胞吞噬后，可破坏细胞溶酶体和其他细胞器，释放蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管舒张和通透性增加，血浆渗出，白细胞聚集，并可引起局部血管扩张其他炎症反应，炎症细胞释放白细胞介素（IL-21，IL-26）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，激活环氧化酶-2（COX-2）合成前列腺素，进一步扩大炎症范围。1.3、尿酸的排泄减少尿酸排泄减少是高尿酸血症和痛风的主要发病机制，其发生率为80%～85%。尿酸排泄减少的主要原因是肾小管尿酸分泌和重吸收异常。首先，肾脏通过钠依赖性的一元羧酸离子转运蛋白SLC5A8、slc5a12和重羧酸转运蛋白slc13a3富集肾小管细胞中的一元羧酸和二元羧酸离子。然后，肾脏通过尿酸负离子转运蛋白-1（URAT1）和有机负离子转运蛋白4（oat4）在肾小管腔内与尿酸离子交换，富集一元羧酸和二元羧酸离子。果糖转运蛋白slc2a9v2（glut9v2）在尿酸的再吸收中也起重要作用。再吸收的尿酸可以通过果糖转运体slc2a9v1（glut9v1）离开肾小管细胞。多药耐药蛋白4（MRP4）、ATP结合转运体g超家族成员2（ABCG2）、电压依赖性有机阴离子转运体1（voat1/npt1）在尿酸分泌中起重要作用。燕麦1和燕麦3也参与尿酸的转运，但转运方向尚不清楚。SLC2A9、ABCG2、URAT1、npt1、oat4与痛风关系密切⑤。其中，URAT1是由SLC22A12基因编码的有机阴离子转运蛋白家族成员，是尿酸排泄物和抗痛风药物的重要靶点⑥，也是尿酸排泄物研究的热点。1.4、人体的尿酸平衡尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。其离解常数（PKA）为5.75。它主要以盐的形式存在于血浆中（pH=7.4）。人体尿酸有外源性和内源性两种来源。外源性尿酸占人体尿酸的20%，食物中消耗的嘌呤几乎在体内转化为尿酸；内源性尿酸占人体尿酸的80%，是体内尿酸产生量增加的首要因素。嘌呤合成的增加和嘌呤分解的加速可引起内源性尿酸的增加。人体尿酸盐的三分之二由肾脏排出，三分之一由肠道排出，在大肠内被细菌分解。结果发现，尿酸在肾脏的转运方式为肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌及分泌后重吸收，最终尿尿酸排泄量为滤过尿酸的10%。由于尿酸几乎在肾小球中被完全过滤，因此干预肾小管的分泌和重吸收过程会影响尿酸的排泄⑦。成年人体内尿酸池（bodypoolofurate）约为1g，转化率为60%，即每天产生并消除600mg，达到动态平衡⑧。当某些病理因素增加尿酸的产生或排出减少，动态平衡被打破，尿酸浓度达到临界值，就会形成高尿酸血症，其中5%-12%的高尿酸血症患者最终会发展为痛风。2、目前主要的治疗药物及作用机制2.1、抗急性痛风性关节炎药秋水仙碱：其治疗痛风主要与抑制中性粒细胞对尿酸盐晶体的吞噬作用有关。其作用机制是形成一种微管蛋白，即秋水仙碱二聚体，覆盖微管收集端，干扰吞噬细胞向溶酶体的运输，阻断趋化因子的释放，减少多形性白细胞的流动和粘附，抑制酪氨酸磷酸化和白三烯B4的产生。急性发作后24-48小时服用效果更佳。但是秋水仙碱具有较高的胃肠道反应发生率，约80%的患者在治疗剂量下会出现恶心、腹泻、呕吐、胃肠不适等症状，因此在痛风的治疗中受到很大限制⑨。非甾体类抗炎药（NSAIDs）：是治疗痛风急性发作的首选，能明显缓解痛风引起的症状。常用药物有吲哚美辛（indomethacin）、萘普生（naproxen）、舒林酸（sulindac）等，化学结构式如图1所示。糖皮质激素和促肾上腺皮质激素：仅在非甾体抗炎药和秋水仙碱无效或禁忌时使用，能迅速缓解急性发作，但停药后易出现“反弹”，不宜长期使用。2.2、尿酸酶类似物尿酸酶能催化尿酸的进一步代谢并氧化生成尿囊素（见图2）。与尿酸相比，尿囊素是一种水溶性较好、易被肾脏排出的代谢产物。其水溶性是尿酸的5-10倍。由于人体内没有尿酸酶，无法实现这一转化过程，使自身容易发生高尿酸血症或痛风⑩。2.3、xo抑制剂别嘌呤醇于20世纪60年代上市，其作用机制是通过抑制XO来抑制次黄嘌呤向黄嘌呤和尿酸的转化，从而降低血尿酸浓度，抑制痛风。约70%的别嘌呤醇被肝脏代谢为活性别嘌呤。别嘌呤醇和别嘌呤均能抑制XO，降低尿酸的生成。该药是嘌呤结构类似物，可能引起一些严重的不良反应，如重型肝炎、肾功能衰竭和史蒂文斯-约翰逊综合征【11】。非布司他是日本Teijin公司开发的非嘌呤类XO抑制剂。其IC50值为1.8nmol/L，活性比别嘌呤醇高3-4个数量级。与别嘌呤醇相比，它不仅大大提高了活性，而且避免了嘌呤XO抑制剂的严重不良反应。2008年在欧洲上市，2009年在美国上市。一些天然产物提取物也具有良好的XO抑制活性。据报道，从台湾相思枝干中提取的黄酮类化合物okanin、melanoxetin，luteoin（木犀草素）具有良好的XO抑制活性，其中okanin的活性最好，IC50值为0.076μmol/L，其活性远强于别嘌呤醇（IC50值为4.784μmol/L）[12-13]，如图3所示。2.4促尿酸排泄药这些药物促进尿酸排泄的作用机制主要是抑制尿酸盐在近曲小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血尿酸浓度，促进尿酸盐的溶解，主要包括丙磺舒（probenecid）、磺吡酮（sulfinpyrazone）、洛沙坦（losartan）和苯溴马隆（benzbromarone）等。此外，碳酸氢钠可以通过碱化尿液促进尿酸的排泄，也可以用于治疗痛风[14]。苯溴马隆是法国Labaz公司在20世纪60年代创立的研发的尿酸排泄促进剂，于1971年在德国推出。它被认为是最有潜力的尿酸排泄剂，但由于其潜在的肝毒性而受到一些欧洲国家的限制。作为我国促进尿酸排泄的主要药物，在临床上仍广泛应用。研究表明，苯溴马隆可同时作用于URAT1，果糖转运体SLC2A9（GLUT9）和oat4在促进尿酸排泄方面起到很强的作用[15]，如图4所示。研究发现，促进尿酸排泄的活性仍然保持，有望提高尿酸的代谢稳定性，降低它的肝毒性[16-17]。美国ArdeaBiosciences公司发现，抗艾滋病药物rdea806具有良好的降血尿酸活性作用。进一步的研究发现降低血尿酸的真正活性是其代谢产物lesinurad（rdea594）[18，19]。Lesinurad无抗艾滋病活性，但能选择性作用于URAT1，抑制尿酸的重吸收，促进尿酸的排泄。因此，ArdeaBiosciences公司尝试开发一种新型尿酸排泄器[20]。2012年，阿斯利康收购了ArdeaBiosciences，并继续开发lesinurad。2015年12月，它被FDA批准成为第一个上市的选择性URAT1抑制剂。3、痛风的中医治疗中医药治疗痛风历史悠久。痛风属中医“痹证”范畴。中医认为湿、热、痰、瘀为病机[21]。对近年来中医药治疗痛风的用药频次、疗效、性味、中医证型、中医治疗原则等进行统计分析表明，茯苓、牛膝、当归是治疗痛风最常用的药物，其中以湿为主的药物占29.68%，其次是活血化瘀、补虚清热类药物，归肝经药物最多，其次是药物归肺经、胃经、脾经、肾经；最常用的药物有甜、辣、苦；最常用的药物是性温药，其次是性寒药和性平药[22]。湿热瘀阻、湿热痹阻、痰浊阻、肝肾阴虚是痛风的四大中医证型。痛风治疗的主要指导思想是：清热利湿，活血化瘀，疏肝补肾，健脾补浊。3.1、中药单方治疗：威灵仙是祛风、祛湿、通络、止痛、治疗风湿关节痛和痛风的重要药物。它能抵抗急性痛风性关节炎。此外，还发现绞股蓝总苷提取物、金刚藤醇提取物、牛膝、葛根等对急性痛风性关节炎均有显著疗效[23-24]。牛膝总苷是牛膝抗痛风作用的主要成分，具有明显的抗痛风、抗炎、镇痛、活血作用。治疗痛风慢性高尿酸血症的中药：土茯苓、薏苡仁、车前草、晚蚕砂、伸筋草、30%穿山龙醇洗液、肾茶、大黄、黄柏、秦皮、苍术等均可显著降低尿酸水平。其中，茯苓是治疗痛风频率最高的中药，具有明显的增加尿酸排泄的作用。车前草具有清热利湿的作用。从西医角度看，它能抑制黄原酶，从而降低血尿酸水平。3.2、中药复方治疗：中药复方制剂中二妙丸、三妙丸、四妙丸、通风定胶囊已列入《中华人民共和国药典》和《部颁标准》。近年来，中医学者先后对泄浊通痹方（薏苡仁、牛膝、鸡血）、酸脂清胶囊（大黄、姜黄、茯苓等）和清热泄浊化瘀方（茯苓、萆苓、丹参、薏苡仁、牛膝、车前草等）[25]、桂枝芍药知母汤和经验方萆苓痛风方的试验研究，证明对痛风有显著的治疗作用。中药复方弥补了单一治疗的不足。其疗效强，效果显著，值得进一步研究和推广。目前，中医对痛风的临床治疗并不局限于口服，而是内服、外敷、熏洗相结合，在痛风的治疗中发挥作用。3.3、民族药治疗：我国医学在痛风防治方面总结了许多经典方剂，对各种证型均有较好的治疗效果。对于湿热蕴结证常以四妙散加味(苍术、黄柏各20g，牛膝、薏苡仁、丹参、泽泻各15g，板蓝根15g，雷公藤10g)予以治疗;对于湿热痹阻证以铁军汤加味(赤芍、牡丹皮各20g，生山栀、滑石、红花、玄参、桃仁、生地各15g，萹蓄、生大黄、苏叶各10g，生山楂15g，马鞭草、六神曲各10g，川牛膝15g，青皮5g)予以治疗;对于痰浊阻滞证治以祛痰化浊、利湿通络，除痹逐瘀汤加味(陈皮、半夏、薏仁各20g，当归、川芎、白芥子各15g，红花、羌活、刘寄奴、姜黄各10g，路通25g，威灵仙、白芷、羌活各10g，胆南星15g，桑枝25g);对于肝肾阴虚证治以补肾滋肝，通利关节，滋肾柔肝汤加味(熟地黄30g，山药、枣皮各20g，泽泻、茯苓、牡丹皮各15g，菊花15g，枸杞子20g，当归15g，白芍50g，何首乌25g，山茱萸20g，甘草25g)[26]。3.4、中西结合治疗：中西医结合治疗痛风，在急性期，西药主要采用镇痛抗炎药NSAIDs、秋水仙碱等西药，辅以牛膝、赤芍、慈姑、苦参、黄柏等活血化瘀、清热利湿的中药。在间歇期，西药能促进尿酸的排泄，如丙磺舒，辅以茯苓、猪苓、薏苡仁等健脾利湿、滋补肝肾的中药。在研究中西医结合治疗痛风的过程中，李美友和蔡巧敏[27]用30例西药苯溴马隆片与中药复方四物汤加味合用。与30例单用苯溴马隆片比较，联合用药组效率为93.3%，单用苯溴马龙片组效率为60.0%，证明中西医结合治疗痛风疗效较好。

二、结论随着人民生活水平的提供，痛风的发病率逐年上升，且有低龄化趋势。随着痛风发病机制的研究和相关药物的研发，一些药物已经在临床上得到了应用，但总体来说，治疗痛风的药物种类还很少，数量有限，很多药物不良反应多，生物利用度低，耐受性差，因此，从源头上寻找高效、副作用小、阻断痛风的药物是当前研究的热点。有效的痛风药物的可用性，如非布司他和lesinurad，增加了研究人员的信心。目前从中草药中寻找治疗痛风、降低高尿酸血症的药物已成为当前药学研究的热点[28]。据相关文献报道，黄芪、白灼、灵芝、当归、茯苓、肉桂、炙甘草、栀子等多种中草药及车前子醇、岩白菜素、芹菜素、刺山柑、赤苍藤、鸡矢藤、葡萄籽的花青素等多种提取物对痛风有很好的治疗作用[29、30]，这些天然产物含有天然活性物质，能不同程度地抑制黄嘌呤氧化酶的活性，降低血尿酸含量，对肾功能有一定的保护作用。李美友和蔡巧敏的研究让我们明白中西药的结合下能产生更好的效果。抗痛风药物的研究已经被引入到一个更广阔的领域，相信在不久的将来会有更有效、低毒的抗痛风药物问世。参考文献①KhannaD，FitzgeraldJD，KhannaPP，etal．2012AmericanCol-legeofＲheumatologyguidelinesformanagementofgout．Part1:Systematicnonpharmacologicandpharmacologictherapeuticapproachestohyperuricemia［J］．ArthritisCareＲes(Hoboken)，2012，64(10):1431-1446.②TsaiEC，BoykoEJ，LeonettiDL，etal．Lowsernnltestos-teronelevelasapredictorofincreasedvisceralfatinJapanese-Americanmen［J］．IntJObesＲelatMetabDisord，2000，24(4):485-491．③LiuH，ZhangXM，WangYL，etal．PrevalenceofhyperuricemiaamongChineseadults:Anationalcross-sectionalsurveyusingmultistage，stratifiedsampling［J］．JNephrol，2014，27(6):653-658.④周莉．痛风的发病机制[J]．医学综述，2007，13（21）:1626－1628．⑤MerrimanTR，DalbethN．Thegeneticbasisofhyperuricaemiaandgout[J]．JointBoneSpine，2011，78（1）:35－40．⑥Fran觭oiseRR，GuisanB．Renaltransportofurateinhumans[J]．NewsPhysiolSci，1999，14（4）:80－84．⑦王晶，于书仪，潘洪秀等。痛风的现代研究进展[J]．海峡药学，2014，26（3）:4－7．⑧NukiG．Gout[J]．Medicine，2006，34（10）:417－423．⑨KimKY，RalphSH，HunscheE，etal．Aliteraturereviewoftheepidemiologyandtreatmentofacutegout[J]．ClinicalTherapeu-tics，2003，25（6）:1593－1617．⑩

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