医学科研设计（浙大）2 科研设计基本原则和要素以及描述性研究

科研设计的基本要素和原则、描述性研究浙江大学公共卫生学院王建炳2015.09.2412选题立题（原始想法或问题的提出，文献评价，假说形成，文献的再论证）选择最佳设计方案选择合格的研究对象估计样本量确定研究内容质量控制资料分析方法及统计方法的选择课题实施前的工作科研设计的基本内容

科研设计的基本要素和原则举例：咖啡与总死亡和其他疾病死亡和关联研究摘要背景:

咖啡是常用的饮料，但是咖啡和疾病死亡到底有没有因果关联问题还不是很清楚。方法:

研究对象是来自一项美国国立卫生研究院（NIH）的饮食和健康研究，研究对象的基线年龄为50到71岁，总共包括22.9万男性，17.3万女性。排除基线调查患有癌症、心脏病和中风的患者。3结果:随访时间是1995年到2008年，总共有3万多男性和1万多女性死亡。咖啡能降低死亡的风险：男性人群中，与不喝咖啡者相比，每天喝一杯的研究对象降低6%死亡风险，每天喝两杯降低10%的死亡风险，每天超过6杯也降低10%的死亡风险。趋势检验P值是小于0.05的。女性人群，与不喝咖啡的相比，每天喝一杯降低5%死亡风险，每天喝2-3杯降低13%的风险，每天超过6杯也降低15%的死亡风险。趋势检验P值是小于0.05的。降低心脏病、呼吸系统疾病、伤害和交通事故、中风、糖尿病以及感染性疾病的死亡风险。4结论:在这个大样本的前瞻性研究中,咖啡消耗和总死亡和其他疾病死亡呈负相关.作者认为他们的这个研究还不能确定:咖啡与总死亡和其他疾病的死亡之间的关联是否为因果关联,5NEnglJMed.2012May17;366(20):1891-904举例:评价维生素和矿物质补充后的总死亡和癌症死亡:林县一般人群营养干预试验随访研究背景:TheGeneralPopulationNutritionInterventionTrialwasarandomizedprimaryesophagealandgastriccancerpreventiontrialconductedfrom1985to1991,inwhich29,584adultparticipantsinLinxian,China,weregivendailyvitaminandmineralsupplements.Treatmentwith"factorD,"acombinationof50microgselenium,30mgvitaminE,and15mgbeta-carotene,ledtodecreasedmortalityfromallcauses,canceroverall,andgastriccancer.Here,wepresent10-yearfollow-upaftertheendofactiveintervention.方法:Participantswereassessedbyperiodicdatacollection,monthlyvisitsbyvillagehealthworkers,andquarterlyreviewoftheLinxianCancerRegistry.Hazardratios(HRs)and95%confidenceintervals(CIs)forthecumulativeeffectsoffourvitaminandmineralsupplementationregimenswerecalculatedusingadjustedproportionalhazardsmodels.6RESULTS:ThroughMay31,2001,276participantswerelosttofollow-up;9727died,including3242fromcancer(1515fromesophagealcancerand1199fromgastriccancer).ParticipantswhoreceivedfactorDhadloweroverallmortality(HR=0.95,95%CI=0.91to0.99;P=.009;reductionincumulativemortalityfrom33.62%to32.19%)andgastriccancermortality(HR=0.89,95%CI=0.79to1.00;P=.043;reductionincumulativegastriccancermortalityfrom4.28%to3.84%)thansubjectswhodidnotreceivefactorD.Reductionsweremostlyattributabletobenefitstosubjectsyoungerthan55years.EsophagealcancerdeathsbetweenthosewhodidanddidnotreceivefactorDwerenotdifferentoverall;however,decreased17%amongparticipantsyoungerthan55(HR=0.83,95%CI=0.71to0.98;P=.025)butincreased14%amongthoseaged55yearsorolder(HR=1.14,95%CI=1.00to1.30;P=.047)[corrected].VitaminAandzincsupplementationwasassociatedwithincreasedtotalandstrokemortality;vitaminCandmolybdenumsupplementation,withdecreasedstrokemortality.7CONCLUSION:Thebeneficialeffectsofselenium,vitaminE,andbeta-caroteneonmortalitywerestillevidentupto10yearsafterthecessationofsupplementationandwereconsistentlygreaterinyoungerparticipants.Lateeffectsofothersupplementationregimenswerealsoobserved.8Ref:

JNatlCancerInst.2009Apr1;101(7):507-18.科研设计的基本要素9维生素补充

林县成人死亡率癌症死亡胃癌死亡食管癌死亡研究因素研究对象研究效应其他因素其他效应（一）研究因素1.概念研究因素是指人为施加或者研究对象自身存在（如曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态）的可能使观察效应发生改变的因素。干预性研究（实验性研究）:实验因素或处理因素(Treatment)；非干预性研究（观察性研究）:暴露(Exposure)。10

（一）研究因素2.分类物理性因素：高温、低热、辐射、噪声等；化学性因素：如药物、毒物、有害化学品等；生物性因素：如细菌、病毒、真菌、寄生虫等；遗传性因素：如染色体与基因异常或变异等；地理因素：如碘缺乏、高氟、自然疫源地等；社会心理因素：如对象的人口学特征、心理状况等；行为、生活方式因素：吸烟、饮酒、营养状况、体力活动缺乏等。113.区分研究因素与非研究因素

研究因素

研究者根据研究目的确定的期望研究的因素，在实验性研究中，则是对研究对象施加的外界干预。

例如：动物的染毒与否，给药与否，给药的不同剂量。

注意：一次研究的目的因素不宜太多，否则会使分组以及所需受试对象的数目众多，整个研究难于控制；但若研究因素过少，又难于提高研究的深度和广度。

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非研究因素指对试验结果有影响，但又客观存在的因素，如试验动物的雌雄、体重，患者的年龄、性别等。非研究因素会干扰效应与所研究因素间的关系，表现为混杂效应和修饰效应。

例如：在吸烟与肺癌发生关系的研究中，若吸烟与不吸烟组人群的年龄分布不同，则年龄会干扰肺癌与吸烟相关程度的分析，成为一个混杂因素。所以，在设计时，应考虑如何设立对照组，选择合适的分组方法，尽可能地使非研究因素在各研究组中分布均衡。134.研究因素的标准化

研究因素在整个研究中始终保持恒定。

更易在实验性研究中实现，包括处理因素的施加方法、强度、频率和持续时间等。例如：在临床试验中，药品的性质、成分、批号、保存方法等应该完全相同；手术或操作的熟练程度都应该自始至终保持恒定，否则会影响结果的稳定性。145.研究因素的水平和测量研究中，如果只有一个研究因素，则称为单因素，两个及以上称为多因素。

每个因素在数量上或强度上可有不同，这种数量或强度上的不同就称为水平。15

依据研究因素与水平的不同，有四种组合：

单因素单水平某药物对原发性高血压患者的降压效果；

单因素多水平如吸烟量的不同水平，孕产次的分级；

多因素单水平比较不同药物或疗法对某病的治疗效果；

多因素多水平比如临床上探索某肿瘤的联合化疗方案。16（二）研究对象17研究对象(Subjects)也称为观察对象或受试对象。医学的研究对象包括人、动物、离体组织、细胞等。根据研究对象类型的不同，其选择的标准和要求也各不相同。根据研究目的选择研究对象举例：吸烟与肺癌的关联明确对象的范围与时间纳入的研究对象：624例肝细胞癌都是来自暨南大学附属第一医院消化内科的1982年1月到2002年12月期间。181920研究对象纳入标准年龄45岁以上；以前没有冠心病、脑血管疾病、癌症(除外非黑色素皮肤癌)、以及其他的严重慢性疾病；没有使用阿司匹林后不良反应的历史；阿司匹林或非甾体抗炎药使用不超过一周；没有用过抗凝药；维生素A、E、Beta胡萝卜素的使用不超过一周。

严格的纳入和排除标准----同质性和代表性21非研究因素/影响因素的识别和控制均衡、匹配对象的依从性伦理学问题研究对象的具体选择同质性和代表性

在研究进行前，必须对研究对象作严格的规定。有相应的纳入标准和排除标准，以保证及其同质性和代表性，从而使所得结果具有普遍性和推广价值。22敏感性和反应稳定性－－基本条件

例如：研究某药对高血压的治疗效果。

I期高血压患者？II期高血压患者？III期高血压患者？23宜选用II期高血压患者作为研究对象。因I期高血压患者血压波动较大，而III期高血压患者对药物不够敏感。可获得性研究对象必须具有可获得性，不仅易于取到一定数量符合条件的受试对象，而且应以有利于整个研究为原则。受试对象的纯化

受试对象的疾病应该是确诊的，且表现具有典型性。非典型的特殊病例不宜作为受试对象，因为特殊病例提示机体或致病因素与一般病例存在差异。受试对象的依从性按照预定计划接受处理因素的合作程度。不依从会干扰试验计划的完成，因此在设计时应做好病人的思想工作，以取得病人对医务人员的信任；其次，应控制实验的时间以及制定一套针对不依从情况的补救措施。24样本含量估计

影响样本量大小的主要因素：①研究组与对照组目的观察率的差异；②第Ⅰ类错误概率α；③检验效能（即把握度）；④单/双侧检验；⑤试验设计方法；⑥合并标准差或合并阳性率的值。如无过去经验作参考，可用较少试验对象先做一个预试验。⑦两个率或平均数间显著差别时最小相差数。25连续变量样本大小的计算26成组比较：在成组比较中，当n1=n2时，试验效率最高。

其中Zα

为α水平相对应的标准正态差，Zβ为β水平相对应的标准正态差，σ为估计的标准差，d为两组连续变量均值之差，以上公式适用于N≥30。举例27

例如，假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得血清胆固醇平均基线为215mg/dl，胆固醇的标准差为25mg/dl，本设计为双侧检验，α水平为0.05，β为0.05。本例中σ为25，d为15，查表得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式得样本量：（三）研究效应研究因素作用于研究对象所显示出的结果被称为效应，是研究因素作用强弱的标志，是研究的目的变量。效应通过具体的指标来体现，即所谓的效应指标，也就是统计学上的应变量。指标的分类28主观指标和客观指标计量、等级和计数指标绝对效应与相对效应指标绝对效应相对效应二分类资料如发病、复发、疾病并发症、低于或者高于标准测试结果。发病率差累计发病率差流行率差（所有这些通称为风险差）发病率比累计发病率比流行率比（所有这些通称为风险比）连续性资料如血压、血糖、身高、体重均数或中位数差异回归系数均数或中位数之间比值2930

关联性

客观性

有效性

精确性指标选择的原则31

精确性

包括准确度和精密度准确度或真实性：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。精密度或可靠性或重复性：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致率、Kappa值）。

有效性

包括灵敏度(sensitivity)和特异度(specificity)

“真阳性”“真阴性”举例：准确度和精密度3233误差一般可分为三类：(1)抽样误差；(2)过失误差；(3)系统误差。

抽样误差：抽样误差是由机遇所致，是客观存在且难以避免的，由抽样本身造成。

•减少抽样误差方法:(1)扩大样本数；(2)改进抽样技术。

•抽样误差是可以定量描述的，大小可用标准误来表示。附:过失误差：在调查或实验过程中可用质量控制方法加以克服。系统误差：不是因随机抽样造成的一类极为常见的误差，有一定的方向性，其大小往往相同。在实验室研究中，测量仪器不准确，试剂不纯等常会造成一定的系统误差，不改进仪器精度和试剂纯度，重复测量多次也不能减少此类误差。34附:35医学科研设计的原则随机对照盲法其它:重复、均衡、医德与伦理学准则（一）随机化原则核心是机会均等。在抽样研究中，总体中每个个体都有相等机会被研究者抽取为样本；在实验研究中，每一个受试对象都有相等的概率被分入实验组和对照组中。

随机≠随便随机抽样保证样本的代表性随机分组保证实验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段36随机抽样共分4种，包括单纯分层机械整群随机抽样法37单纯随机抽样概念保证总体中的每一个个体都有同等的机会被抽出来作为样本的抽样方法，称为单纯随机抽样。具体做法:

将调查总体的全部观察单位编号，从而形成抽样框，再用抽签或随机数字表等方法在抽样框中随机抽取部分观察单位组成样本。38举例：（抽样参加夏令营活动）

某班有学生100人，欲抽取10人参加夏令营活动。采用单纯随机抽样。

方法：先将100个学生编号为0~99，然后用随机数字表，从任何一个数字开始（比如从第一行第一列的两位数27开始），横向（也可以纵向）依次读取10个随机数字（每个都是两位数，有相同者跳过）：27、17、68、65、81、95、23、92、35、87。于是编号为这10个者被抽中。39机械抽样（系统抽样）概念

按照某种顺序给总体中的各个体编号，再计算出某种间隔，然后按这一固定的间隔抽取相应号码的观察单位来组成样本的方法。等距抽样，即先将总体的全部个体按与研究现象无关的特征排序编号，根据需要的样本量大小，机械地每隔若干号码抽取一个个体组成样本。优点：简单易行；容易得到一个按比列分配的样本。缺点：总体的分布呈周期性趋势时，产生偏倚。40分层抽样概念

先将总体全部个体按某种特征分成若干层，再从每一层内随机抽取一定数量的个体合起来组成样本。举例：如调查某县的吸烟情况，可先按城乡分层，再在城市和农村中分别随机抽样。分层的因素一般采取方位（如东、西、南、北、中）、地貌（如山区、半山区）、行政区域（城市、乡村）、经济状况（好、中、差）等。41随机分组：简单分层区组（配对）整群随机分组随机化实现：随机数字表法随机排列表统计软件包的随机化功能。42随机分组43具体步骤：1）编号：将n个受试对象编号，动物可按体重大小，患者可按就诊顺序。

2）取随机数：从随机数字或计算器或计算机获得，随机数字可以是1位数、2位数或3位数，一般要求与n的位数相同。3）对随机数字进行排序。4）确定组别：根据受试对象获得的随机数字决定受试对象在哪一组。规定前n1个随机数为第一组，依次类推。举例：将10只小鼠随机均分到甲（试验组）、乙（对照组）两组中去。1）编号：先将小鼠按体重由轻到重编成1~10号。2）取随机数：指定随机表中某一行或列，取出10个随机数字。3）随机数字排序：对这10个随机数字进行排序，记录对应的序号。4）确定组别：规定序号1-5为甲组（试验组），序号6-10号为乙组（对照组）。44目的：鉴别出研究因素的真实效应；消除和控制非研究因素；消除或减少试验误差或偏倚。医学的研究对象过于复杂，很难仅仅通过实验室或其他外在条件来控制干扰，因此需要将一部分研究对象设置为对照组。研究对象大多是人：复杂性，混杂因素多；生物性、社会性。45（二）对照原则46

在医学研究中，除了干预措施（处理因素）的作用以外，还有很多因素可能影响研究对象的结局：

不能预知的结局（unpredictableoutcome）

霍桑效应（Hawthorneeffect）

安慰剂效应（placeboeffect）

向均数回归（regressiontothemean）

潜在未知因素的影响

为避免以上因素的影响，必须设置对照。47

区分研究因素与非研究因素的效应，是比较的必要基础

药物治疗例:老年性慢性支气管炎气候转暖,自然缓解消除和减少研究误差研究组对照组结果比较研究因素非研究因素+目的观测效应+非目的观测效应非研究因素非目的观测效应研究因素目的观测效应

对照设置的原则48

设立对照应满足均衡(balance)原则

均衡性是指在设立对照时除给予处理因素不同外，其他对试验效应有影响的因素（即非处理因素）尽量均衡一致。对照组是研究比较的基础。正确设置对照组是研究设计的一个核心问题。对照的作用在于用对比鉴别的方法来明确研究因素的效应，可以减少或防止偏倚。对照要求除了少一个研究因素之外，其他条件均应与试验组尽量一致。这就是均衡原则。在临床实际中，只要求在主要混淆因素和偏倚来源上均衡可比，就是一个较好的对照了。

对照的形式49按对照的选择方法分类随机对照

非随机对照按对照的性质分类标准对照安慰剂对照空白对照按研究设计方案分类配对对照自身对照交叉对照历史对照

盲法（blinding）是指研究过程中，指标的观测、数据的收集和结论的判断均在不知道研究对象的组别、不知接受的是研究措施还是对照措施的前提下进行。盲法还用于对研究资料的分析与报告。

主要目的：克服可能来自研究者或研究对象的主观因素所导致的偏倚。

分单盲、双盲和三盲。50（三）盲法原则51（五）均衡原则（六）医德与伦理学原则（四）重复原则描述性研究DescriptiveStudy浙江大学流行病学教学组王建炳wangjianbing@52观察性研究实验性研究理论性研究描述性研究分析性研究常规资料分析报告、个例调查、病例报告、现况研究、生态学研究病例对照研究、队列研究临床试验、现场试验、社区试验数学模型、计算机仿真53经典----伦敦宽街霍乱的调查1854年秋季，伦敦宽街爆发霍乱，10天内死去500多人，在霍乱爆发后的6天内发病严重的街道有3/4以上的居民离去。据1853年统计，在过去几次霍乱流行中，该地区虽曾流行，但远比其他各区轻微。54英国医师JohnSnow运用了最基础的现场调查方法，分析了霍乱的流行情况。当时霍乱病原体尚未发现，Snow集中精力调查发生疫情的地点和死亡病例，发现几乎所有的死亡病例都发生于离宽街水井不远的地方，且他们都饮用宽街供水站的水。Snow根据疾病分布进行分析，提出教区霍乱爆发与宽街供水站的水井有密切关系，而以后的研究进一步证实了这一假设。经封闭水井，爆发即告终止。55描述性研究又称描述流行病学，是指利用已有的资料或专门获取的资料，按不同时间、不同地点及不同人群特征分组，将研究区域人群疾病或健康状况的分布情况进行简单描述的一类研究设计方法。定位：其它研究设计开展的基础主要包括常规资料分析报告、个例调查、病例报告、现况研究、生态学研究56传染病登记报告资料医院病案、门诊登记资料疾病监测资料死亡登记报告资料职业病、地方病防治资料健康检查资料常规资料分析报告57现况研究

一、概念又称横断面研究(Cross-sectionalstudy)，患病率研究(Prevalencestudy)研究特定时点或期间和特定范围内人群中的有关变量(因素)与疾病或健康状况的关系58二、研究目的与应用范围描述目标群体中疾病或健康状况的分布“三间”分布提供疾病病因研究的线索确定高危人群评价疾病监测、预防接种等防治措施的效果为其他流行病学研究提供基础59二、现况研究的特点一般不设立对照组特定时点或期间一般只能提出病因假设对不会发生改变的暴露因素，可作因果推论用现在的暴露来替代或估计过去情况是有条件的定期重复研究可以获得发病率资料60

三、研究类型普查Census调查特定时点或时期、特定范围内的全部人群(总体)；应用早期发现、早期诊断和早期治疗病人，如妇女的宫颈癌普查；了解慢性疾病的患病和急性传染性疾病的疫情分布，如高血压普查;了解当地居民健康水平，如营养状况调查；了解人体各类生理生化指标的正常值范围，如青少年身高的测量调查。抽样调查Samplingsurvey随机抽样，调查特定时点、特定范围人群的一个代表性样本，以样本统计量估计总体参数所在范围。61

概念相对于普查；样本代表性随机化和重复(样本量)；样本结果推论到总体统计描述统计推断基本原理遵循随机化原则，且样本量要足够大。目的描述疾病的三间分布衡量群体的卫生水平检查与衡量资料的质量抽样调查Samplingsurvey62现况研究设计与实施一、明确调查目的与类型二、确定研究对象三、确定样本量和抽样方法四、资料的收集五、资料的整理与分析六、常见偏倚及其控制七、现况研究的优点与局限性63一、明确调查目的与类型根据研究所期望解决的问题，明确本次研究所要达到的目的根据具体研究目的确定是普查还是抽样调查二、确定研究对象根据研究目的对研究对象的人群分布、地域范围及时间点有一个明确的规定，并结合实际情况明确在目标人群开展调查和的可行性。普查某个区域内的全体居民或其中一部分，或某特殊群体抽样调查明确抽样研究总体保证样本代表性64三、确定样本量和抽样方法1.

样本量预期现患率(P)允许误差(d)显著性水平(ａ)651.样本量2)计数资料样本大小估计公式

Z：统计学上的Z值d：容许误差

P：某病现患率Q=1–P1)计量资料样本大小估计公式662.抽样方法1)

非随机抽样选择样本时，加入人主观因素，使总体中每个个体被抽取的机会是不均等的如：典型调查，试验者根据试验调查的目的、要求和被调查对象的总体情况，有意识地选择那些具有代表性的对象进行试验。672)

随机抽样遵循随机化原则，保证总体中每一个对象都有同等的、非零的机会被选入作为研究对象单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样