R语言的流行病学应用 课件 第11章 随机对照试验

第11章随机对照试验11.1研究设计概述11.2常见的研究设计类型11.3示例实践11.4

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11.5小结11.1研究设计概述第11章随机对照试验11.1.1随机对照试验的定义随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）是一种常用的流行病学研究设计，是评估医学干预效果的金标准。在RCT中，研究对象被随机分配到不同组中，每组施加不同的干预措施，并通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同干预措施的作用或效果的差别。除了对照和随机分组，RCT通常还会采取分组隐匿、安慰剂、盲法来提高依从性和随访率。RCT是目前在人群中验证医学干预措施效果最严谨、最可靠的流行病学方法之一。第11章随机对照试验11.1.1随机对照试验的定义病例对照研究和队列研究等观察性研究只能观察自然或研究对象自身选择形成的暴露对健康的影响，如暴露与非暴露，以及暴露程度，非研究者可以干预，组间差异造成的混杂是其天然缺陷。RCT最大的特点就是研究者采用特定的方式，即随机化，将研究对象分成两组或多组，该方式形成的比较组之间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，解决了队列研究和病例对照研究中的混杂问题。虽然在研究因果关系方面，RCT的科学性高于队列研究的。但由于伦理限制，RCT不能用来研究疾病的危险因素；研究者不能按照自己的意愿给研究对象施加对健康可能有害的因素，因此RCT只能用来检验有益于健康的因素或措施对人体的作用。11.1.2随机对照试验的设计原理和原则RCT的设计有3个基本原则：随机化、对照和盲法。1．随机化RCT的随机化是指采用特殊手段，使总体或样本中每个个体发生某事件的概率均等。在临床研究中，随机化主要应用在抽样和分组两个环节中。即在选取样本和将受试者分组时，为防止来自研究者和被研究者两方面主观因素的干扰，避免结果失真而采用随机化。随机分配保证了研究组之间的均衡、可比，特别是采用分层随机分配。随机分组（randomallocation或randomization）：指所有受试者具有相同的概率被分配到试验组或对照组，分组不受研究者、实施者和受试者好恶的影响。随机分组可以采用抽签、掷硬币、抛骰子等方法，更科学、更可靠的是使用随机数字进行分组。第11章随机对照试验11.1.2随机对照试验的设计原理和原则1．随机化随机分组有以下几种方式：完全随机分组：完全随机又称简单随机（simplerandomization），是指以事先设定的分组概率将受试者分配到各处理组。区组随机化（blockedrandomization）：在分配研究对象时，先将研究对象分装在一个个区组格子中，再进行随机分配，并且需要保证每个格子中试验组和对照组的受试者数量完全相等。分层随机化（stratifiedrandomization）：如果RCT受某种因素影响特别大，如干预措施与年龄、性别均有交互，则此时可以用分层随机化。具体做法为首先将研究对象按性别分层，然后在各性别层内继续按年龄分层。此时在各层内实行完全随机分组或区组随机化。第11章随机对照试验11.1.2随机对照试验的设计原理和原则1．随机化随机化也有一些缺点：在随机分配过程中，为了保证组间的均衡，往往将研究对象限于符合条件的患者，因而可能导致研究对象代表性降低，使研究结果的推广范围受到限制；随机分配往往需要累积到一定数量的研究对象后才能实施，增加了临床研究的难度；随机分配可能违背研究对象的个人意愿，存在医德问题。第11章随机对照试验11.1.2随机对照试验的设计原理和原则2．对照RCT的对照原则是指在临床研究过程中，设立条件类似、诊断标准一致的可供相互比较的组别。设置对照的意义主要在于，除了处理因素，还有很多因素可能影响临床结局：个体临床表现（疾病严重程度、进展等）、霍桑效应（受试者因为成为研究中被关注的对象而产生一种正向心理，这种效应与他们接受的干预措施的特异性作用无关）、安慰剂效应（某些研究对象仅使用安慰剂，因为医药依赖也可能表现出病情好转的现象）、回归现象（极端临床特征有向均数接近的倾向），以及潜在未知因素的影响。设置对照的主要目的是消除非处理因素的干扰，区分试验性和非试验性效应，减少或消除试验误差。第11章随机对照试验11.1.2随机对照试验的设计原理和原则2．对照对照组设置的一般原则如下：评估治疗效果：无治疗对照和安慰剂对照；研究量效关系：同一药物的不同剂量；确定最佳给药方式：同一药物的不同给药方式；新药的联合作用：试验组常规药物加新药，对照组常规药物加安慰剂；确定两药疗效是否相当及其优劣：互为对照。第11章随机对照试验11.1.2随机对照试验的设计原理和原则3．盲法盲法：是指在临床研究过程中，指标的观测、数据的收集和结论的形成等均在不知道研究对象所在的组别，以及不知晓所接受的是何种措施的前提下进行。盲法保证了对每个研究对象的诊断、疗效或预后等作出准确、可靠的测量与评价，否则将出现测量偏倚，导致研究结果失真。RCT常用的盲法可分为单盲，双盲和三盲。单盲是指只有研究者知道关于受试者的分组及所施加的处理因素情况，因此可以减少受试对象主观因素对研究结果的影响。双盲是指受试者和试验执行者均不知道分组情况及干预措施。双盲设计可以有效避免受试者和试验执行者主观因素对试验结果的影响，尤其当一些主观指标作为评价指标时。但双盲设计不适用于危重患者及有特殊副作用的药物。在双盲的基础上，对数据监察和统计分析人员也设盲，称为三盲。三盲可以避免由于数据监察和统计分析人员基于分组情况对数据进行选择性取舍。第11章随机对照试验11.1.3随机对照试验统计分析要点1．意向性治疗意向性治疗（intentiontotreat，ITT）：指所有经过随机化分组的病人，不管其是否依从计划的治疗过程，均应按照所分配到的处理组进行随访、评价和分析。因为这样维持了随机化的结果，符合随机的原则。保持初始的随机化，其目的是防止偏性，并为统计学检验提供了可靠的基础，但在实际工作中实施有些困难。例如，随机化分组后发现病人不符合主要入组标准，病人一次也没用过试验药物，或者在随机化分组后再无任何信息，那么将这些病例纳入分析也是不合理的。第11章随机对照试验11.1.3随机对照试验统计分析要点2．数据集全分析集（fullanalysisset）：指尽量符合ITT原则的一组理想受试者，通过在所有随机化受试者中，以最少且合理的方式剔除个别受试者后形成的数据集。符合方案集（perprotocolset）：又叫合格病例集或可评价病例集，是全分析集的一个子集，这些受试者对方案具有较好的依从性。安全性评价集（safetyset）：指所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集。第11章随机对照试验11.1.3随机对照试验统计分析要点3．缺失值处理新药临床试验中，在选择全分析集进行统计分析时，对主要变量缺失值的估计，常将最近一个时点所观察到的结果结转到当前（lastobservationcarryforward，LOCF），且以全分析集所得结论为主，当符合方案集的结论与全分析集的结论一致时，可以增强试验结果的可信度。但此时无论是全分析集还是符合方案集，当缺失不是完全随机时，所得结论都是有偏的。新药临床试验之所以采用这两种数据集是因为其结论常偏于保守。第11章随机对照试验11.2常见的研究设计类型11.2.1大型随机对照试验大型RCT与一般试验研究的主要区别在于样本量的大小。这种研究往往需要多中心的合作。由于样本量大，涉及研究单位多，因此费用昂贵且操作复杂。大型RCT只适合用来评估疗效不是很大的干预措施，效果很明显的干预措施不需要大规模实验。大型RCT也常用来比较两个效果相当的治疗方法，即等效性试验（equivalencetrial）。第11章随机对照试验11.2.2单人重复交叉试验单人重复交叉试验就是只有1个人的试验：以自身作为对照，多次交替接受不同治疗的试验研究，每一时段的治疗都可以采取随机方式决定。单人试验主要适用于病情比较稳定或不可治愈的慢性病，或是经常发作的疾病，如抑郁症。第11章随机对照试验11.2.3序贯试验序贯试验（sequentialtrial）与一般试验的区别是样本量不确定，即随着研究对象的增加，不断检查并比较组间的差异，直到组间出现一定的区别或无明显区别时停止研究。停止研究的条件需要预先确定并严格执行。序贯试验设计可以减少不必要的受试者，节省资源。但由于不断进行中间分析（intermittentanalysis），因此组间差别可能由假阳性导致，需要控制第一类错误发生率。第11章随机对照试验11.2.4交叉试验大部分RCT属于平行设计，即受试者自始至终只接受一种干预措施。如果在试验不同阶段，受试者交替接受另外一组的干预措施，则称为交叉试验（cross-overtrial）。交叉可以是1次，也可以是多次。交叉试验类似于多个单人重复交叉试验的总和，多用于对药物效果的初步评估。交叉试验由于自身对照消除了很多个体不变的混杂因素，但交叉试验主要存在两个问题：时间效应（periodeffect）：即使治疗未起任何作用，但病人在不同阶段的病情可能也是不一样的，先后严格意义上不可比，因此差异可能不是由治疗引起的；滞留效应（carryovereffect）：即当治疗有效时，前一个阶段的治疗可能延迟到后一个阶段的治疗时段，这样不同时段的病人还是不可比的。第11章随机对照试验11.2.5析因试验析因试验（factorialtrial）可用于研究药物间的交互作用。最简单的析因试验为2×2析因试验，需要设计4个比较组：A药、B药、AB联合、无A无B的对照（U组），这4组的分配应按照随机化原则。与U相比，可以获得3个率差，即RDA、RDB、RDAB，分别代表A药的单独作用、B药的单独作用和AB的联合作用。如果RDAB=RDA+RDB，则说明A药和B药无交互作用；如果RDAB>RDA+RDB，则说明A药和B药有协同作用，反之则说明两药有拮抗作用。第11章随机对照试验11.3示例实践11.3.1R语言与随机对照试验

自R语言诞生以来，其被学术界、政府机构和药企广泛应用于临床试验的设计与分析中。目前已经有一系列为临床试验编写的R语言程序包，可在cran.r-project网站查看。使用R语言进行临床试验分析的指导文件可以从r-project网站获得。第11章随机对照试验11.3.2随机分组1．完全随机分组假设有100名受试者或1000名受试者，按照简单随机的原则将其分为两组，每组50人或500人，重复1000次简单随机抽样，并绘制每次随机分配干预组人数占比的直方图（演示）。2．区组随机化假设有480名受试者，设置区组长度为8，进行区组随机化，要求最终两组人数相等（演示）。3．分层随机化假设有480人，其中男性240人，女性240人，将他们随机分配到两组，要求各组男性、女性的数目一致。首先将男性和女性分开，然后对240人分别进行区组随机化，就会得到分层区组随机化的结果，确保各组男性、女性的数目一致（演示）。第11章随机对照试验11.3.3临床试验样本量计算

1．连续型终点大多数临床试验的目的是比较两个处理组，如新药和安慰剂对终点的影响。如果主要终点是连续型，希望调查新药是否比安慰剂更有效，则建立假设检验：

（演示）。n.ttest()：在实际情况中可能遇到两组方差不等且需要设计非1∶1的试验，此时可以使用samplesize程序包中的该函数，该函数可以通过不同的参数来考虑方差不齐、非1∶1、配对设计等情况（演示）。n.wilcox.ord()：用于非参数检验（演示）。如果两组以2:1的样本量进行试验，则需要设置参数k（两组样本量的比值），并将fraction指定为unbalanced（演示）。如果方差不等，则可以设置variance为unequal，并分别指定sd（演示）。第11章随机对照试验11.3.3临床试验样本量计算

2．比例型终点如果主要终点是二分类，希望调查干预后的比例是否有所变化，则可以建立以下假设检验：

（演示）。p.test()：可设置统计功效、显著性水平，以及两组的比例计算需要的样本量（演示）。nBinomial()：gsDesign程序包中，可用于计算二项事件率的优效性或非劣效性检验的样本量（演示）。3．生存分析许多临床试验会定期随访，感兴趣的终点变成发生结局的时间。使用gsDesign程序包中的nSurvival()可以计算生存分析所需要的样本量（演示）。第11章随机对照试验11.3.4统计分析方法

简单比较1．连续型终点虽然临床试验往往有多个治疗组，但感兴趣的问题通常以组间两两比较来表示。例如，两个剂量（D1、D2）组和安慰剂（P）组的临床试验可能以每个剂量的有效性，以及增加剂量是否更有效为目标，这可以通过三组两两比较来实现。如果一项临床试验只包括两个治疗组，则研究目的为两个组的单一比较。常用分析方法：t检验、单因素方差分析、多因素方差分析第11章随机对照试验11.3.4统计分析方法

简单比较1．连续型终点t检验：观察的临床试验终点连续且服从正态分布，则可以用t检验比较两个处理组的均值。其中，如果两个处理组的方差相等，则使用标准t检验；如果方差不等，则使用Welch检验。值得注意的是，R语言中t.test()的默认var.equal=FALSE。如果检验两组方差相等，则需要明确var.equal=TRUE。对于非正态数据，建议使用Mann-WhitneyU或Wilcoxon非参数检验，对应R语言中的wilcox.test()。当t检验的任何假设均不成立时，可以使用bootstrap法进行比较。通过替换数据进行迭代重采样，以生成重采样分布，并使用重采样分布评估显著性水平（演示）。第11章随机对照试验11.3.4统计分析方法

简单比较1．连续型终点单因素方差分析：当涉及两个及以上处理组的比较时，可以使用ANOVA的F检验。对应R语言中的aov()，简单两两比较会增大I类错误率，因此需要调整多重比较，文献中常用Tukey-HSD检验调整，对应R语言中的TukeyHSD()（演示）。多因素方差分析：单因素方差分析可以扩展到多因素的。例如，双因素方差分析还可以探索因素间是否存在交互作用（演示）。第11章随机对照试验11.3.4统计分析方法

简单比较2．分类型终点临床大多数类型的终点：发生或未发生、患病或未患病。Pearson’s卡方检验是常用于列联表数据分析的统计方法，对应R语言中的chisq.test()和prop.test()（演示）。第11章随机对照试验11.3.4统计分析方法

有协变量的比较1．连续型终点基于协方差分析（analysisofcovariance，ANCOVA），使用高血压临床试验数据分析连续型终点的数据（演示）。构建全模型（包含所有主效应与交互项），然后使用逐步回归法，根据AIC选择最佳模型（演示）。2．分类型终点基于Logistic回归作为分类型终点分析（演示）。当模型过度离散时，可使用Pearson残差估计离散参数（演示）。3．计数型终点计数型终点可采用泊松回归、准泊松回归、负二项回归模型进行分析。第11章随机对照试验11.3.4统计分析方法

生存分析临床试验的关键结局可能在观察一段时间后才会出现。包含时间信息的数据相比只包含发生或不发生的结局信息增加了时间信息，需要特殊的统计分析方法。事件发生的时间是正值，且往往右偏。此外还存在只知道某一时间点该患者的信息，之后的事件信息丢失的情况，需要特殊的方法来处理此类数据。基于Kaplan-Meier估计、Cox比例风险模型、参数模型使用2期乳腺癌患者临床试验数据作为右删失结局分析的示例（演示）。第11章随机对照试验11.4练习案例