铜在糖尿病足中的作用及治疗应用

铜在糖尿病足中的作用及治疗应用【摘要】糖尿病足是糖尿病最严重且治疗成本最高的并发症之一。近年来，一种新型的细胞死亡方式———“铜死亡”，让我们意识到铜稳态失衡在糖尿病足的发生发展中的作用。本文系统阐述了铜在糖尿病足病理进程中的影响，及铜调控在糖尿病足治疗策略中的应用，为糖尿病足患者的预防和治疗提供参考。【关键词】糖尿病足；炎症；伤口愈合；铜死亡；铜基敷料糖尿病足是糖尿病患者常见的严重并发症之一，其临床表现包括足部的溃疡、感染及坏死，严重时可导致下肢截肢甚至死亡[１]。糖尿病足的发生与多种因素有关，如糖尿病引起的神经病变、血管病变及病菌感染等。当前糖尿病足患者的治疗策略主要包括抗生素的治疗、清创、压力管理以及特殊敷料的应用，但这些方法主要针对浅表性溃疡，疗效有限[２]。铜是许多生物过程的核心元素，诸如线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成等，这些过程与糖尿病的严重程度密切相关[３]。铜稳态失衡可能导致糖尿病足发生，甚至加重糖尿病足溃疡，严重影响伤口愈合[４]。人体内过多或过少的铜都会干扰细胞的生长和再生，一旦铜含量超过阈值，就会产生毒性，甚至导致细胞死亡[５]。最近有研究发现了一种新的依赖铜的细胞死亡形式，称为铜死亡（ｃｕｐｒｏｐｔｏｓｉｓ），它是由人体中过量的铜引起的，具体表现为蛋白质聚集和蛋白质毒性应激等，最终导致细胞死亡[６]。本文系统阐述了铜在糖尿病足中的作用机制、铜稳态失衡如何影响糖尿病足的发生，以及铜在治疗糖尿病足中的相关研究及潜在联系，为糖尿病足患者的预防和治疗提供参考。一、铜对糖代谢的调节铜作为多种酶的辅因子，参与机体的能量代谢和葡萄糖的氧化过程。正常人体含铜量为１００～２００ｍｇ，其中人体血清铜的正常浓度范围为（１．０８±０．５５）ｍｇ／Ｌ[５]。铜水平与胰岛素分泌能力呈正相关，尤其是在２型糖尿病患者中，铜缺乏与胰岛素抵抗的加重密切相关[７]。此外，铜能促进铜依赖性酶，如酪氨酸羟化酶和胰腺β细胞中的胰岛素转运蛋白的活性，进而增强胰岛素的合成和分泌[８]。研究显示，铜缺乏可能导致糖代谢的紊乱，进而引发高血糖和糖尿病的发生[９]。因此，维持适当的铜水平对正常的胰岛素分泌和血糖的调控至关重要。二、铜死亡与糖尿病足２０２２年３月，研究人员在Ｓｃｉｅｎｃｅ上发表了铜死亡相关的研究论文。其实质是过量的铜引起一系列反应，最终导致细胞死亡[６]。铜增生是如何影响糖尿病足病理进程？这主要与ＳＬＣ３１Ａ１-ＦＤＸ１-ＤＬＡＴ轴有关。高糖微环境促进溶质载体家族３１成员１（ＳＬＣ３１Ａ１，一种铜转运蛋白，铜死亡启动的关键开关）高表达，导致铜离子大量进入细胞，造成铜蓄积，随后铁氧还蛋白１（ｆｅｒｒｅｄｏｘｉｎ１，ＦＤＸ１）将Ｃｕ２＋还原为毒性更强的Ｃｕ＋，并介导脂酰化蛋白[如二氢脂酰胺Ｓ乙酰基转移酶（ｄｉｈｙｄｒｏｌｉｐｏａｍｉｄｅＳａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＬＡＴ）]脂酰化，这种转化抑制铁硫蛋白的合成，阻断电子传递链，增加活性氧的产生，ＤＬＡＴ作为脂酰化聚集的直接靶点，其寡聚化导致三羧酸循环（ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｃｙｃｌｅ，ＴＣＡ）崩溃，导致其异常寡聚化及聚集，并引发蛋白质毒性应激，最终导致细胞死亡[１０]。高糖环境介导糖尿病足细胞铜死亡的分子机制示意图见图１。高糖环境促使转运蛋白ＳＬＣ３１Ａ１过表达，导致进入细胞的铜离子增多，铜离子与细胞色素ｃ氧化酶铜伴侣蛋白（ＣＯＸ１７）等铜伴侣蛋白结合后通过转运蛋白ＳＬＣ２５Ａ３进入线粒体基质，一部分Ｃｕ２＋经ＦＤＸ１关键蛋白转为Ｃｕ＋，使得Ｃｕ＋积累增多；一方面过量的Ｃｕ＋抑制ＦｅＳＣｌｕｓｔｅｒ，另一方面过量的Ｃｕ＋直接通过ＴＣＡ使ＤＬＡＴ异常寡聚化形成不溶性聚集物，两者作用使得细胞线粒体功能障碍、蛋白质毒性应激，最终导致细胞死亡。三、铜在糖尿病足病理进程中的影响（一）铜调控氧化应激与炎症反应１．氧化应激：铜通过芬顿反应催化Ｈ２Ｏ２生成大量活性氧，这些活性氧损伤ＤＮＡ，破坏细胞膜完整性，并与糖尿病的氧化应激协同加剧细胞损伤[１１]。研究表明，铜离子能够通过调节抗氧化酶的活性，特别是促进超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）的表达，ＳＯＤ在细胞内负责将有害的超氧化物转化为氧和Ｈ２Ｏ２，从而降低细胞内的氧化应激水平[１２]。然而，高水平的铜也可通过促进ＳＯＤ的活化，加剧氧化应激进程[１３]。此外，铜离子参与谷胱甘肽过氧化物酶和催化酶的活性调控。铜缺乏会导致这些抗氧化酶活性的下降，从而增加氧化应激的风险，进而影响糖尿病足的愈合过程[１４]。在人体中，缺铜可引起脾脏组织损伤并影响Ｎｒｆ２调控通路，表现为炎症因子白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）１β、肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）-α、ＩＬ-６和ＩＬ-８水平显著升高，进而引发氧化损伤[１５]。２．炎症反应：在糖尿病足的微环境中，慢性炎症是导致伤口愈合延迟的一个重要因素。铜的适当供应能够调节免疫反应，减轻慢性炎症，从而提高伤口愈合的速度[１６]。铜能够影响巨噬细胞的极化，增强其吞噬能力，并诱导抗炎细胞因子的分泌，从而抑制由高糖引起的慢性炎症[１７]。（二）铜对细胞死亡和再生的影响有研究发现，过量的铜会诱导氧化应激，增加细胞凋亡，加速组织破坏；而适量的铜能促进细胞的生长和再生[５]。赖氨酸氧化酶（ｌｙｓｙｌｏｘｉｄａｓｅ，ＬＯＸ）活性中心的活性辅助因子为铜离子，ＬＯＸ只有与铜离子结合后才具有催化活性，催化胶原蛋白与弹性蛋白交联，促进细胞外基质的形成与修复，进而促进组织修复[１８]。一些纳米研究显示，三维铜镁双金属有机框架抗氧化纳米酶（ｃｏｐｐｅｒ／ｍａｇｎｅｓｉｕｍｍｅｔａｌｏｒｇａｎｉｃｆｒａｍｅｗｏｒｋ，Ｃｕ／Ｍｇ-ＭＯＦ）在再上皮化、血管生成和免疫调节方面效果良好[１９]。Ｃｈｅｎ等[２０]构建了一种Ｃｕ-ＭＯＦ，负载葡萄糖氧化酶（ｇｌｕｃｏｓｅｏｘｉｄａｓｅ，ＧＯＸ），整合Ｌ精氨酸修饰的壳聚糖和Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｆ１２７），制备出多功能Ｃｕ-ＭＯＦ／ＧＯＸ-ｇｅｌ热敏水凝胶。该多功能Ｃｕ-ＭＯＦ／ＧＯＸ-ｇｅｌ热敏水凝胶不仅能局部调节血糖，还能协同促进抗菌活性及血管生成。（三）铜对糖尿病足血管病变与神经病变的影响１．糖尿病足血管病变：在血管病变方面，糖尿病高糖状态会抑制内皮细胞抗氧化的能力，上调氧化应激水平、增加活性氧的生成，导致细胞损伤和内皮通透性升高，进而引发血管病变[２１]。同时，高血糖引发的氧化应激、脂代谢紊乱等会加速晚期糖基化终末产物（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）的产生，导致ＡＧＥｓ水平升高，ＡＧＥｓ与其受体相互作用加剧了氧化应激，通过激活核因子-κＢ信号通路加剧氧化应激，促进炎症因子分泌，影响血管生成，破坏血管稳态。铜可调节关键的生长因子，如血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）和血管生成素在增殖阶段促进血管生成[２２]。研究显示，内皮细胞中的铜转运蛋白１（ｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，ＣＴＲ１）在促进内皮细胞的血管生成方面发挥着重要作用，缺乏ＣＴＲ１的内皮细胞表现出ＶＥＧＦ诱导的ＶＥＧＦＲ２信号传导和血管生成反应减弱[５]。铜参与弹性蛋白和胶原蛋白的交联、促进血管生成以及抗氧化自由基等，这凸显了铜在伤口愈合中的重要性[２３]。２．糖尿病足神经病变：糖尿病周围神经病变的患病率达３０％，其感觉异常或神经性疼痛等症状因人而异[２４]。研究表明，铜缺乏可能引发类似糖尿病周围神经病变的症状，表现为肢体无力、感觉减退等[２５]。膳食铜摄入量不足可能导致营养缺乏性神经病变，而过量摄入可能引发代谢紊乱行神经病变，二者均与周围神经病变的发病率增加有关[２６]。神经生长因子（ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）是一种神经营养因子，通过促进感觉神经的生长在伤口愈合过程中发挥关键作用。而Ｃｕ２＋参与ＮＧＦ信号转导，进而调节ＮＧＦ的浓度、结构和活性[２７]。此外，铜离子还可以通过磷脂酰亚脂３激酶（ＰＩ３Ｋ）和ＥＲＫ信号通路来促进细胞迁移和增殖，增强神经细胞的修复能力[２８]。（四）铜代谢相关基因与糖尿病足目前，通过高通量测序和基因芯片技术鉴定出了与铜代谢相关的关键基因在糖尿病足中的异常表达[１６]。报道显示，有ＳＬＣ３１Ａ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＨＡ１等１３种基因与铜死亡相关[６]。研究发现，基因ＫＥＧＧ和ＧＯ是糖尿病患者与健康对照组的差异基因。此外有研究者经分析证实，ＳＬＣ３１Ａ１作为一种铜转运蛋白，参与维持铜平衡，在糖尿病足溃疡（ｄｉａｂｅｔｉｃｆｏｏｔｕｌｃｅｒ，ＤＦＵ）中，ＳＬＣ３１Ａ１的表达下调，活性依赖性神经保护蛋白（ａｃｔｉｖｉｔｙｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＤＮＰ）的表达上调与ＡＴＦ３／ＳＰ１／ＳＬＣ３１Ａ１信号通路的上调有关，这导致铜平衡破坏并促进铜中毒[３]。通过使用ＲＮＡ干扰技术，下调特定基因的表达，能够干预铜的累积及其对病变组织的损伤作用，降低细胞死亡率[２９]。四、基于铜调控的糖尿病足的治疗策略（一）铜治疗糖尿病足的潜在价值１．铜纳米技术：近年来，铜纳米材料受到越来越多学者的关注，铜纳米颗粒主要通过局部抗炎、血管生成和组织修复作用来促进感染性伤口的愈合[３０]。铜纳米酶（ｃｏｐｐｅｒｎａｎｏｚｙｍｅｓ，ＣｕＮＺｓ）因其具有出色的抗菌性能以及促进伤口愈合的能力而受关注。其具体优势包括以下几点：首先，ＣｕＮＺｓ具有广谱抗菌作用，能有效消灭各种常见病原体，包括耐药菌和生物膜中的细菌[３０]。其次，ＣｕＮＺｓ通过催化产生活性氧来增强抗菌效果，即使在低浓度下也能有效杀菌并促进新组织的形成与再生，从而促进伤口愈合[３１]。铜纳米颗粒在抗菌过程中的作用机制如下：其一，它能直接吸附于细菌细胞壁，破坏细胞壁的完整性，还会与细菌细胞表面蛋白形成共价键，进一步损害其完整性。其二，一些与氧化剂结合的铜纳米晶催化类芬顿反应，致使细菌细胞因氧化应激失衡而死亡。其三，铜离子会取代细菌蛋白质活性位点中的必需金属离子，破坏其正常功能，导致蛋白质失活，进而引发细菌细胞的代谢紊乱[３０]。２．铜相关降糖药物：目前口服降糖药物及胰岛素的使用是降低血糖的基本方法。研究通过α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制实验评估了西格列汀基衍生物的铜（Ⅱ）（ＳＣｕ１-ＳＣｕ９）的生物学功效，结果显示合成的化合物对靶向酶具有显著的抗糖尿病潜力[３２]。此外，有研究者合成铜（Ⅱ）酞菁（３ＰＹ-ＯＮ-ＣｏＱ、３ＰＹ-ＯＮ-ＣｕＱ），并用各种光谱方法对其进行了表征，在体外测定其对葡萄糖苷酶抑制作用，结果显示３ＰＹ-ＮＣｏＱ、３ＰＹ-ＯＮ-ＣｕＱ都对α-葡萄糖苷酶均有抑制作用，体内实验需进一步研究[３３]。由此可以看出，铜在降低人体血糖方面有着巨大的潜力。（二）铜治疗糖尿病足的潜在风险尽管铜在治疗糖尿病足方面具有广阔的应用前景，但仍存在许多挑战需要克服。糖尿病足是一种复杂且高发的疾病，涉及多学科，内分泌科、血管外科、神经外科和骨科。其治疗难度比较大，目前尚无明确的最佳的治疗方案，且现有研究结果存在一定差异。其次，铜增生的风险是我们应该防备的，如何精确地调节体内的铜水平，以发挥其治疗效应同时避免潜在的毒性作用是当下重要的挑战。不同患者在铜的代谢能力和反应方面存在显著差异[７]。因此，个体化治疗方案尤为关键，应着重研究剂量和给药途径的优化。五、铜相关技术在糖尿病足中的监测有数据显示，糖尿病足的发病率正逐年上升[７]。并且有研究显示，糖尿病足患者的死亡风险明显高于未发生糖尿病足的患者[８]。如何预防疾病的发生发展，将治疗糖尿病足转为预防糖尿病足，是当下的重中之重。有研究者开发了一种基于生物发光的成像探针-ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ酯笼型二苯特拉嗪（ｐｉｃ-ＤＴＺ），用于监测细胞外铜，并证实了ｐｉｃ-ＤＴＺ诊断铜相关疾病的潜力[３４]。此外，为更好地监测足底压力，有研究者发明了一种由铜和炭黑为主要成分的传感器，其传感器具有低成本、柔韧性好、不影响走路等优点[３５]。铜相关技术的监测为糖尿病足提供了早期预警信号。糖尿病足是糖尿病严重并发症之一。其主要表现包括足部的溃疡、感染、坏死以及神经病变和血管病变。严重时，可能导致下肢截肢甚至死亡。铜是人体重要的微量元素，其有独特的特性，能够有效应对糖尿病足氧化应激和病菌感染，并促进伤口愈合。此外，铜基敷料的开发、铜相关降糖药物的研发以及铜监测技术的出现，为糖尿病足的预防及治疗提供了新启发和方法。过多或过少的铜都会对人体有危害，因此精准控制铜稳态是未来需要解决的问题，未来的研究应致力于优化铜纳米粒子的设计，以精准控制铜离子的释放速率，确保在不引起周围组织毒性的前提下，实现有效的治疗效果。考虑到不同患者的健康状况和营养需求，铜的补充应根据不同患者的健康状况和营养需求进行个性化定制，以提高治疗效果。未来，铜在糖尿病足领域仍具有巨大的应用潜力，通过跨学科的合作和深入研究，我们能够更全面地理解铜的生物学作用及其临床应用，从而为患者提供更加有效的治疗方案。这不仅有助于改善患者的生活质量，也为糖尿病足的治疗提供了新的思路与方向。参考文献[1]ArmstrongDG,TanTW,BoultonAJM,etal.Diabeticfootulcers:areview[J].JAMA,2023,330(1):62-75.DOI:10.1001/jama.2023.10578.[2]AhmedR,AugustineR,ChaudhryM,etal.Nitricoxide-releasingbiomaterialsforpromotingwoundhealinginimpaireddiabeticwounds:stateoftheartandrecenttrends[J].BiomedPharmacother,2022,149:112707.DOI:10.1016/j.biopha.2022.112707.[3]HuoS,WangQ,ShiW,etal.ATF3/SPI1/SLC31A1signalingpromotescuproptosisinducedbyadvancedglycosylationendproductsindiabeticmyocardialinjury[J].IntJMolSci,2023,24(2):1667.DOI:10.3390/ijms24021667.[4]ChangW,LiP.Copperanddiabetes:currentresearchandprospect[J].MolNutrFoodRes,2023,67(23):e2300468.DOI:10.1002/mnfr.202300468.[5]JiaD,LiuL,LiuW,etal.Coppermetabolismanditsroleindiabeticcomplications:areview[J].PharmacolRes,2024,206:107264.DOI:10.1016/j.phrs.2024.107264.[6]TsvetkovP,CoyS,PetrovaB,etal.CopperinducescelldeathbytargetinglipoylatedTCAcycleproteins[J].Science,2022,375(6586):1254-1261.DOI:10.1126/science.abf0529.[7]LeeSH,KimSH,KimKB,etal.Factorsinfluencingwoundhealingindiabeticfootpatients[J].Medicina(Kaunas),2024,60(5):723.DOI:10.3390/medicina60050723.[8]HsuCC,LaiHY,LinHY,etal.Recurrenceofdiabeticfootcomplications:adominoeffectleadingtolethalconsequences-insightsfromanationallongitudinalstudy[J].OpenForumInfectDis,2024,11(6):ofae276.DOI:10.1093/ofid/ofae276.[9]LoretoCD,MongeO,MartinAR,etal.Effectofcarbonsourceandmetaltoxicityforpotentialacidminedrainage(AMD)treatmentwithananaerobicsludgeusingsulfate-reduction[J].WaterSciTechnol,2021,83(11):2669-2677.DOI:10.2166/wst.2021.150.[10]ChenL,WuQ,LinC,etal.Integrativeanalysisofcopperdysregulationandcuproptosisinpostnatalhematopoiesis[J].SciBull(Beijing),2025,70(12):1801-1805.DOI:10.1016/j.scib.2025.03.019.[11]TeschkeR,EickhoffA.Wilsondisease:copper-mediatedcuproptosis,iron-relatedferroptosis,andclinicalhighlights,withcomprehensiveandcriticalanalysisupdate[J].IntJMolSci,2024,25(9):4753.DOI:10.3390/ijms25094753.[12]Menezes-SantosM,SantosBC,SantosRKF,etal.Copperdeficiencyassociatedwithglycemiccontrolinindividualswithtype2diabetesmellitus[J].BiolTraceElemRes,2025,203(1):119-126.DOI:10.1007/s12011-024-04166-1.[13]LairionF,Saporito-MagriñáC,Musacco-SebioR,etal.Nitricoxide,chronicironandcopperoverloadsandregulationofredoxhomeostasisinratliver[J].JBiolInorgChem,2022,27(1):23-36.DOI:10.1007/s00775-021-01915-y.[14]GaunS,AliSA,SinghP,etal.Melatoninameliorateschroniccopper-inducedlunginjury[J].EnvironSciPollutResInt,2023,30(10):24949-24962.DOI:10.1007/s11356-022-22944-x.[15]LiX,ZengX,YangW,etal.Impactsofcopperdeficiencyonoxidativestressandimmunefunctioninmousespleen[J].Nutrients,2024,17(1):117.DOI:10.3390/nu17010117.[16]YiWJ,YuanY,BaoQ,etal.Analyzingimmunecellinfiltrationandcoppermetabolismindiabeticfootulcers[J].JInflammRes,2024,17:3143-3157.DOI:10.2147/JIR.S450601.[17]YadavC,SrikantiahRM,ManjrekarP,etal.Assessmentofmineralpathophysiologyinpatientswithdiabeticfootulcer[J].BiolTraceElemRes,2020,195(2):366-372.DOI:10.1007/s12011-019-01868-z.[18]YangN,CaoDF,YinXX,etal.Lysyloxidases:emergingbiomarkersandtherapeutictargetsforvariousdiseases[J].BiomedPharmacother,2020,131:110791.DOI:10.1016/j.biopha.2020.110791.[19]ZhangC,ZhangX,LiF,etal.Thermosensitivehydrogelintegratedwithbimetallicnano-enzymesformodulatingthemicroenvironmentindiabeticwoundbeds[J].AdvSci(Weinh),2025,12(6):e2411575.DOI:10.1002/advs.202411575.[20]ChenS,ChenJ,WangX,etal.Glucose-activatedself-cascadeantibacterialandpro-angiogenesisnanozyme-functionalizedchitosan-argininethermosensitivehydrogelforchronicdiabeticwoundshealing[J].CarbohydrPolym,2025,348(PtB):122894.DOI:10.1016/j.carbpol.2024.122894.[21]XiangH,SongR,OuyangJ,etal.Organelledynamicsofendothelialmitochondriaindiabeticangiopathy[J].EurJPharmacol,2021,895:173865.DOI:10.1016/j.ejphar.2021.173865.[22]ResnikoffHA,MillerCG,SchwarzbauerJE.Implicationsoffibroticextracellularmatrixindiabeticretinopathy[J].ExpBiolMed(Maywood),2022,247(13):1093-1102.DOI:10.1177/15353702221089739.[23]ZhangR,JiangG,GaoQ,etal.Sprayedcopperperoxidenanodotsforacceleratingwoundhealinginamultidrug-resistantbacteriainfecteddiabeticulcer[J].Nanoscale,2021,13(37):15937-15951.DOI:10.1039/d1nr04403j.[24]SunJ,WangY,ZhangX,etal.Prevalenceofperipheralneuropathyinpatientswithdiabetes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].PrimCareDiabetes,2020,14(5):435-444.DOI:10.1016/j.pcd.2019.12.005.[25]ChamiHA,HallMAK.Copperdeficiencyandpolyneuropathy:acasereport[J].Cureus,2022,14(8):e28261.DOI:10.7759/cureus.28261.[26]WuZ,SongX,WangG,etal.U-shapednonlinearrelationshipbetweendietarycopperintakeandperipheralneuropathy[J].SciRep,2024,14(1):25263.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