【《巨噬细胞表型的转换对慢性炎症反应的影响研究文献综述》3800字】

巨噬细胞表型的转换对慢性炎症反应的影响研究文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u16630巨噬细胞表型的转换对慢性炎症反应的影响研究文献综述 1179931.1巨噬细胞的起源与分布 1159441.2巨噬细胞的极化与功能 2肌肉损伤后的基本炎症反应主要由炎症细胞参与发生，在此反应中性粒细胞和巨噬细胞起主导作用。又因为巨噬细胞存在多种不同的功能表型，分别可以诱导多种细胞因子、炎症因子以及趋化因子的产并在骨骼肌损伤修复过程中发挥不同作用。目前越来越多的学者对肌肉生长和再生中巨噬细胞的作用机制进行了探讨研究。1.1巨噬细胞的起源与分布单核细胞/巨噬细胞是白细胞的小群体，由其位置、表型、形态和基因表达谱决定。20世纪60年代，Furth[41]提出所有的组织巨噬细胞都起源于成年循环血液中的单核细胞，并且之一观点维持了近40年之久，但在体内外研究中发现巨噬细胞的功能和形态具有一定差异，因此对这一观点进行了反驳。在不同的刺激条件下，激活的巨噬细胞可以由扁平化转为圆形，有些条件下还会伸展变长。啮齿动物出生前就已经存在了大多数的成年组织常驻巨噬细胞，在胚胎发育的过程中巨噬细胞从卵黄囊中衍生出来，进入到血液循环中，随后扩增到整个胚胎，其独立于单核细胞的分化，具有进行局部增殖的自我更新能力[42,43]。另外，由于器官得组织功能特性的不同，因此，存在的常驻巨噬细胞和血液来源的循环巨噬细胞都所不同。Hashimoto等[43]利用异种共生和遗传命运图谱的方法，证实在稳定状态下单核细胞不会显著分化为组织巨噬细胞，组织常驻巨噬细胞和循环的单核细胞应该被归类为独立维持在稳定状态的单核巨噬细胞谱系。由于不同的分化动力学，巨噬细胞的起源是比较重要的，如果单核细胞比常驻巨噬细胞更快的分化成为某种特定的细胞亚群，将引起巨噬细胞向某种表型更大程度的转换。并且已证实单核细胞是一个具有动态可塑性的细胞系统，因此，在某些病理和老化情况下由于胚胎衍生的巨噬细胞自我更新所增殖的数量不足时，就需要循环单核细胞的分化流入，这有利于组织生理活动的正常进行。因此在组织中巨噬细胞不同表型的比例可能会由于器官中巨噬细胞来源的不同而发生变化，这提示巨噬细胞的起源可能决定了组织中巨噬细胞亚群的比例，进而影响整个器官的功能。[44-47]根据功能和解剖学位置可以对组织常驻巨噬细胞进行分类，主要划分为一下几种亚细胞群：肺中的肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophages），中枢神经系统的小胶质细胞（microglial），骨骼中的破骨细胞（osteoclasts），结缔组织中的组织细胞（histocytes）以及肝脏中的枯丕氏细胞（Kupffercells）[48,49]。不同功能表型的巨噬细胞同样也聚集在肠道中，共同作用维持肠道的正常菌群。巨噬细胞在特异性免疫部位的差异性决定了其在组织重塑和稳态中起着核心作用[50,51]。在正常的骨骼肌间质中同样也可以观察到常驻巨噬细胞，它们更多的是存在于肌外膜和肌束膜上靠近血管和毛细血管的位置[52]。不同表型的巨噬细胞在骨骼肌中的分布也不相同，McLennan等[11]在研究中观察到，ED2和ED3巨噬细胞在整个肌肉中分布都十分丰富，但不存在于退化纤维中。相反，ED1巨噬细胞细胞在未损伤的肌肉区域内很少的观察到，但在退化纤维内以及小动脉和退化纤维之间肌束膜中存在十分丰富。这些组织特异性巨噬细胞吞噬死细胞、碎片和外来抗原和材料，协调炎症过程，并按需招募额外的巨噬细胞。1.2巨噬细胞的极化与功能巨噬细胞在协调各种受损组织的愈合方面发挥着越来越明确的作用，并表现出高度的异质性、可塑性和适应能力。根据它们的环境和特定信号通路的激活，这使他们能够对抗病原体，发挥免疫调节作用，并保持组织完整性。近年来，建立了一个模型，将巨噬细胞激活的复杂机制根据不同的功能描述为两个相反状态：M1经典激活和M2替代激活。研究中一般用术语“巨噬细胞极化”来表示M1和M2这两种不同的表型（图2.2）。在大鼠中，原命名法ED1和ED2分别是指M1和M2型巨噬细胞亚群[53]。图2.2巨噬细胞极化示意图。引自：SmigielKS,ParksWC.CurrRheumatolRep.2018.1.2.1经典M1型巨噬细胞极化巨噬细胞通常由Th1细胞因子诱导，如IFN-γ和LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）等促炎性刺激促进M1巨噬细胞的极化（图2.3）。这些巨噬细胞产生和分泌更高水平的促炎细胞因子TNF-α、IL-1-α、IL-1-β、IL-6、IL-12、IL-23和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），以及低水平的IL-10。在功能上，M1巨噬细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系统（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH），通过产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生细胞毒性水平的一氧化氮（NO），随后产生的活性氧（ROS）参与去除感染过程中的病原体[32,54]。使用动物后肢悬吊模型对肌肉炎症的早期研究表明M1型巨噬细胞出现在肌肉损伤的早期阶段，当动物的后肢在萎缩一段时间后恢复到正常体重时，动物的后肢会产生轻微的肌肉损伤和炎症。因此，M1型巨噬细胞可以参与病原体的去除，抵抗肿瘤和微生物的功能，另外还可以介导活性氧损害组织，降低组织重塑和伤口愈合的能力。此外，与未激活的巨噬细胞或M2型巨型细胞相比，一些在M1表型中高表达的细胞表面分子被用作M1极化标记。M1巨噬细胞表达的CD68是一个有价值的巨噬细胞特异性标记[55]。虽然CD206表达的M2巨噬细胞在某些条件下也能表达CD68，但这种共表达可能突出了炎症微环境中巨噬细胞所表现的表型和功能可塑性[56,57]。CD68又称ED1抗原大谷蛋白（macrosialin），在功能上对M1巨噬细胞具有重要作用，通过与被髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）修饰过的氧化低密度脂蛋白（low-densitylipoproteinsLDLs）的连接增加了促炎因子的产生，激活M1型巨噬细胞的吞噬作用。MPO修饰LDL可能在调节受损肌组织的修复、再生和重塑过程特别重要[58-61]。在M1巨噬细胞之前侵入受伤肌肉的中性粒细胞通过MPO的释放而引起肌膜损伤。肌肉细胞裂解水平的增加可以提供积极地反馈，进一步促进巨噬细胞的吞噬活性。另外，通过考虑细胞因子和趋化因子分泌的模式、对周围组织的影响及其代谢状态，可以更好地识别不同极化的巨噬细胞。图2.3M1型巨噬细胞极化过程中的主要调控途径。引自：DeSantaF,VitielloL,TorcinaroA,FerraroE.AntioxidRedoxSignal.2019.1.2.2替代M2型巨噬细胞极化当M1型巨噬细胞在损伤和再生肌肉中达到峰值浓度之后，将向着M2表型转换，随着M2型巨噬细胞的增多使促炎反应逐渐减弱，组织重塑与修复过程开始。在功能上，M2型巨噬细胞具有免疫调节功能，可以吞噬凋亡细胞、促进血管生成、损伤组织的修复和代谢稳态以及抵抗肿瘤。IL-4、IL-10和IL-13等Th2细胞因子通过不同的信号通路将M2型巨噬细胞激活[32]（图2.4）。IL-4可以通过IL-4受体α激活STAT6使M2型巨噬细胞极化；IL-10则可以通过激活STAT3使M2型激活。这种不同的激活方式进一步将M2细胞分为具有不同功能的细胞亚群。目前认为，共有M2a、M2b、M2c和M2d这4种亚表型。白介素家族中的IL-4和IL-13可以诱导激活巨噬细胞M2a亚群，高度表达CD206、IL-1receptorII(IL-RII)和IL-1受体拮抗剂(IL1Ra)，可以促进伤口愈合和组织修复。通过刺激免疫复合物（immunecomplexes，ICs）和TLR激动剂或IL-1受体配体可诱导M2b亚群，M2b巨噬细胞产生抗炎细胞因子IL-10、IL-1β、IL-6和TNF-α。由糖皮质激素和IL-10可以诱导M2c亚群的激活，另外有研究表明TGF-β也可以激活M2c，又可以释放大量IL-10和TGF-β1，使M1表型失活，并能促进非髓样细胞的增殖。多项研究已证实TGF-β1参与控制了损伤后的肌肉再生，这种细胞因子隶属于TGF-β家族被广泛认为能促进再生区内结缔组织的形成，它不仅可以通过影响负责胶原过度沉积的成纤维细胞来调节肌肉修复而且还可以影响受伤区域内存在和活跃的干细胞和炎症细胞。因此被认为是一种多功能细胞因子，通过卫星细胞激活、结缔组织形成以及调节免疫反应强度参与肌肉修复的调节[62]。提示，在骨骼肌损伤恢复的过程中M1型巨噬细胞向M2c亚群的转化将起着关键作用，可能由于M2c的过度表达导致了骨骼肌胶原纤维沉积，纤维化的发生。最后，M2d巨噬细胞的激活是对IL-6和腺嘌呤的反应，诱导抗炎因子IL-10的高表达和IL-12的低表达以及促进血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而提供促进血管生成和抗肿瘤的特性[32]。体内外研究证实CD163是M2型巨噬细胞的标记物，可以通过免疫组化的方法对M2型巨噬细胞手段定量分析[63]。已证实，在损伤和再生的肌肉中M2a和M2c巨噬细胞上共同表达CD206，而CD163的表达存在于M2c巨噬细胞上。巨噬细胞与CD163的连接可能在很大程度上有助于将巨噬细胞从M1表型转移到M2c表型，一方面这种转换可以有助于抑制M1对肌细胞造成的过度伤害，有利于炎症后期肌卫星细胞增殖，促进骨骼肌的再生与重塑；另一方面，M1表型转移向M2c表型的过度转换可能介导TGF-β1的释放诱导了骨骼肌纤维化的发生。图2.4M1型巨噬细胞极化过程中的主要调控途径。引自：DeSantaF,VitielloL,TorcinaroA,FerraroE.AntioxidRedoxSignal.2019.参考文献[1] BarbeM.F.,BarrA.E.Inflammationandthepathophysiologyofwork-relatedmusculoskeletaldisorders[J].BrainBehavImmun,2006,20(5):423-9.[2] EkstrandJ.,HägglundM.,WaldénM.Injuryincidenceandinjurypatternsinprofessionalfootball:Theuefainjurystudy[J].BrJSportsMed,2011,45(7):553-8.[3] WilkeJ.,VleemingA.,WearingS.Overuseinjury:Theresultofpathologicallyalteredmyofascialforcetransmission?[J].ExercSportSciRev,2019,47(4):230-236.[4] 卢鼎厚.人体运动功能和肌肉损伤[J].体育与科学,2006,(05):65-70.[5] HongC.Z.,SimonsD.G.Pathophysiologicandelectrophysiologicmechanismsofmyofascialtriggerpoints[J].ArchPhysMedRehabil,1998,79(7):863-72.[6] LiuX.,LiuY.,ZhaoL.,etc.Macrophagedepletionimpairsskeletalmuscleregeneration:Therolesofregulatoryfactorsformuscleregeneration[J].CellBiolInt,2017,41(3):228-238.[7] SegawaM.,FukadaS.,YamamotoY.,etc.Suppressionofmacrophagefunctionsimpairsskeletalmuscleregenerationwithseverefibrosis[J].ExpCellRes,2008,314(17):3232-44.[8] ChazaudB.,BrigitteM.,Yacoub-YoussefH.,etc.Dualandbeneficialrolesofmacrophagesduringskeletalmuscleregeneration[J].ExercSportSciRev,2009,37(1):18-22.[9] ZhangC.,LiY.,WuY.,etc.Interleukin-6/signaltransducerandactivatoroftranscription3(stat3)pathwayisessentialformacrophageinfiltrationandmyoblastproliferationduringmuscleregeneration[J].JBiolChem,2013,288(3):1489-99.[10] StPierreB.A.,TidballJ.G.Differentialresponseofmacrophagesubpopulationstosoleusmusclereloadingafterrathindlimbsuspension[J].JApplPhysiol(1985),1994,77(1):290-7.[11] McLennanI.S.Residentmacrophages(ed2-anded3-positive)donotphagocytosedegeneratingratskeletalmusclefibres[J].CellTissueRes,1993,272(1):193-6.[12] LiY.,FosterW.,DeasyB.M.,etc.Transforminggrowthfactor-beta1inducesthedifferentiationofmyogeniccellsintofibroticcellsininjuredskeletalmuscle:Akeyeventinmusclefibrogenesis[J].AmJPathol,2004,164(3):1007-19.[13] LemosD.R.,BabaeijandaghiF.,LowM.,etc.Nilotinibreducesmusclefibrosisinchronicmuscleinjurybypromotingtnf-mediatedapoptosisoffibro/adipogenicprogenitors[J].NatMed,2015,21(7):786-94.[14] PerandiniL.A.,ChiminP.,LutkemeyerD.D.S.,etc.Chronicinflammationinskeletalmuscleimpairssatellitecellsfunctionduringregeneration:Canphysicalexerciserestorethesatellitecellniche?[J].Feb