《生物制药导论》 课件 第七章 生物制药设备与车间设计

生物制药导论第七章生物制药设备与车间设计7.1.1生物制药设备基本要求《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对制药设备的通用要求主要包括：

1.设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁和维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。2.生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。7.1生物制药设备概述《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对制药设备的通用要求主要包括：3.设备所用的润滑剂、冷却剂等不得污染药品或容器4.应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。5.设备的维护和维修不得影响产品质量。6.生产设备应当在确认的参数范围内使用。7.1.1生物制药设备基本要求7.1.2生物制药常见设备

生物制药工厂按照制药工序划分为若干车间，每个车间需要用到不同的相关制药设备，如：原材料的处理需要用到去除杂质、粉碎以及输送等多方面的设备；若为微生物制药，通常中间核心环节需要用到包括一级或多级种子罐以及系列发酵生产罐等设备；后期处理还需要用到离心或过滤、浓缩、结晶等分离纯化设备。7.1.2生物制药常见设备

生物反应器（机械搅拌发酵罐、气升式生物反应器、自吸式）

固液分离类设备（加压过滤、真空过滤、离心式固液分离）

膜分离设备

多功能提取罐（静态、动态提取；真空、常压、加压提取）

萃取设备7.1.2生物制药常见设备

真空蒸发设备

层析分离设备离子交换、凝胶过滤、反向层析和疏水作用层析、亲和层析、高效液相层析、扩张柱床吸附技术

结晶设备

干燥设备

喷雾干燥、结晶状药物干燥

分子蒸馏设备7.1.2.1原料药设备生物化学合成与化学反应过程相比，具有高效、稳定、原料价廉、能耗低等显著优势，而且发酵罐耐温和耐压等要求相对较低。发酵罐或生物反应器工作原理图示（1）发酵罐或生物反应器机械搅拌式发酵罐的结构包括：机械搅拌系统、通气系统、温度控制系统、消泡系统、pH控制系统、溶氧控制系统、补料控制系统等。机械搅拌式生物反应器7.1.2.1原料药设备（1）发酵罐或生物反应器搅动式一次性生物反应器使用与传统生物反应器相似的搅拌器，搅拌器被整合在塑料反应袋中。搅拌式一次性生物反应器7.1.2.1原料药设备（1）发酵罐或生物反应器多功能提取罐是目前最常用的提取设备，不仅适用于加温萃取外，还可以依靠其密闭的冷凝装置来回收药材中的挥发油。多功能提取罐7.1.2.1原料药设备（2）提取设备膜分离设备利用高分子膜的筛分原理，在分子水平对物料进行精制除杂，滤液纯度高，最终所得干燥产品色泽好。膜分离设备7.1.2.1原料药设备（2）提取设备7.1.2.2制剂设备制剂配制系统：主要用于制药厂常规注射剂、口服液剂、冻干粉针剂、气雾喷剂、滴眼剂、消毒剂、半成品、培养基、缓冲液等产品的配制。制剂配制系统7.1.2.2制剂设备安瓿洗烘灌封联动机由超声波清洗机、隧道烘箱、安瓿灌封机三台单机组成，分为清洗、干燥灭菌、灌装封口三个工作区，主要用于小容量注射剂生产。安瓿洗烘灌封联动机7.1.2.2制剂设备洗烘灌轧联动机主要由超声波洗瓶机、隧道烘箱、灌装加塞机、轧盖机等单机组成。每台可以单机使用，也可以联动生产。洗烘灌轧联动机7.1.2.2制剂设备真空冷冻干燥机主要由真空系统、制冷系统、循环系统和控制系统等四个部分组成。真空冷冻干燥在生物制药领域应用广泛，为保存生物药品的生物活性提供了良好的解决途径。真空冷冻干燥机7.1.2.2制剂设备压片机是将颗粒或粉状物料置于模孔内由冲头压制成片剂的机器。因复方制剂、定时释放制剂的要求，制成双层、包芯等特殊的片剂，需要在特殊压片机上完成。压片机7.1.2.2制剂设备全自动胶囊充填机具有动作灵敏、充填剂量准确、操作方便等特点，能分别自动完成胶囊的就位、分离、充填、锁紧等动作。全自动胶囊充填机7.1.2.3药用粉碎设备低温粉碎机是以液氮为冷源，被粉碎物料在低温下冷却达到脆化易粉碎状态后，进入机械粉碎机腔体内，通过冲击、碰撞等综合作用，达到粉碎效果。低温粉碎机7.1.2.3药用粉碎设备微粉碎机的工作原理是将物料由料斗经螺旋输送器送入粉碎室，被刀片剪切粉碎，通过负压风运的方法把物料运入旋风分离器、袋式除尘器，排出尺寸达到产品要求的物料。微粉碎机7.1.2.8辅助制药设备CIP在线清洗机是指在无需人工拆开或打开设备的前提下，在一个预定时间内，将一定温度的清洗液对设备内表面进行喷淋循环而达到自动清洗的设备。CIP在线清洗机7.1.2.8辅助制药设备压缩空气净化设备由干燥机和过滤器组成。干燥机主要作用是干燥压缩空气的水分。压缩空气净化设备7.1.2.8辅助制药设备全自动无尘配料系统是能够实现自动上料、自动配料，并具有识别物料、调用配方、存储数据、打印标签等功能。全自动无尘配料系统7.1.3生物制药设备特点和趋势集成化自动化智能化连续化7.1.3.1生物制药设备的发展特点7.1.3.2生物制药设备未来发展的重要方面（一）细胞培养设备的创新发展一次性设备的创新发展高细胞密度培养系统的创新发展无血清细胞培养基的创新发展（二）层析分离的介质及其设备创新7.1.3.2生物制药设备发展的重要方面层析介质的创新①根据目标蛋白和杂质分子量的大小选择

②根据实际需求选择合适分辨率的层析介质③根据目标分子直接设计具有选择性吸附能力的层析介质层析分离设备的创新7.2.1工艺设计基础

生物制药工厂工艺设计指工艺工程师在一定工程目标指导下，根据对拟建工程的要求，采用科学方法统筹规划，制订方案，对生物制药工厂进行扩建与技术改造时，从事的一种创造性工作。制药工厂工艺设计知识GMP、化学工程、药物分离与纯化技术等生物制药工厂工艺设计知识

发酵工程、生化工程、酶工程、细胞工程、蛋白质工程、抗体工程和生物催化反应器等。7.2生物制药车间设计7.2.1工艺设计基础设计需遵循的依据：国家规范标准：车间设备布置和管线安装，以及工艺流程、设备选型。GMP（药品生产质量管理规范）：

厂房与设施、设备、物料、卫生、生产管理、质量管理、验证等方面的规定。此外，努力做到技术先进、经济合理。此外，还必须向其它专业提出下列要求：①工艺流程、车间布置对总平面布置相对位置的要求②工艺对土建、暖通、自控等非工艺专业设计的要求③车间水、电、汽、冷用量及负荷要求④工艺用水的水质要求⑤对排水性质、流量及废水处理的要求7.2.1工艺设计基础（1）工程设计基本程序第一阶段：建设前期阶段。工作包括：项目建议书（初步可行性研究报告）、可行性研究报告第二阶段：建设期阶段。工作包括：工程设计、土建施工、设备采购、制造及安装、设备调试、试生产、竣工验收等方面第三阶段：生产期阶段。验收合格的生物制药工厂经移交之后即可正式投产，包括企业经营管理和生产指挥调度7.2.1.1工程设计工艺设计非工艺设计工程设计（2）工程设计阶段划分工程设计通常又划为工艺设计、初步设计/基础工程设计和施工图设计/详细工程设计三部分。工艺设计由工程公司的工艺专业将专利商文件转化为工程公司设计文件，发表给有关专业开展工程设计，并提供用户审查基础工程设计为详细工程设计提供全部资料，为设备、材料采购提出请购文件详细工程设计提供施工所需的所有详细图纸和文件，作为施工及材料补充订货的依据

7.2.1.1工程设计（3）工程设计主要内容①初步设计阶段的主要内容②施工图设计阶段的主要内容③工艺设计

7.2.1.1工程设计（1）生物制药工厂的特点生物制药工厂不仅设备费用高、生产工艺复杂、洁净级别和无菌的要求高，而且对参与者的素质有严格的要求。生物制药工厂在生产过程中会出现潜在的生物危害。7.2.1.2工厂构成与布置（2）生物制药工厂的组织管理结构7.2.1.2工厂构成与布置（3）生物制药工厂包括的专利技术质量检验工艺设备自动控制给排水供热供气土木建筑7.2.1.2工厂构成与布置（4）厂房和车间生物制药工厂生产厂房辅助生产厂房动力设施生活和行政管理设施7.2.1.2工厂构成与布置7.2.2工艺流程设计传统设计体制初步设计施工图设计对于技术复杂或缺乏设计经验的重大项目，可在施工图设计之前，增加技术设计阶段；小型项目在简化的初步设计（亦称方案设计）确定后，就可开展施工图设计。国际通用的设计程序工艺包设计（基础设计）工艺包设计通常是由专利商或具有工艺技术的工程公司来承担，提供工程设计的依据，作为技术保证。工程设计包括工艺设计、基础工程设计、详细工程设计。7.2.2工艺流程设计（1）

工艺流程的确定一般从以下角度去评价和选择产品的生产工艺资源成本产品附加值安全环保（2）生产工艺流程设计

工艺流程示意图可用方框流程图表示

工艺流程图设计物料平衡计算---重量和体积

原料、半成品成品、副产品废水、废料确定设备的容积---尺寸和台数开展工艺流程图设计（见流程设计过程图）决定设备和单元操作所需参数传热面积过滤面积设备设计或选型对工艺流程进行修改和完善7.2.3工艺布置设计

设备布置基本要求：车间内的设备布置尽量与工艺流程一致，并尽可能利用工艺过程使物料自动流送，避免中间体和产品有交叉往返的现象；在操作中又相互联系的设备应布置得彼此靠近，并保持必要的间距；设备的布置应尽可能对称。（1）车间布置原则符合总平面布置要求满足工艺流程要求笨重或运转时能产生很大震动的设备布置在底层设备间的净距遵照防火间距的要求和安全操作的需要布置设备时，不布置在建筑物的沉降缝和伸缩缝处设备布置和管线布置要密切配合考虑安全和防腐蚀方面的要求符合药物制剂车间工艺布局（2）车间工艺布置设计的步骤和方法车间工艺布置草图车间工艺布置图冻干粉针剂车间工艺布置图转移因子提取车间工艺布置图转移因子提取车间工艺布置图转移因子提取车间工艺布置图病毒疫苗原液车间工艺布置图抗生素发酵车间工艺布置图抗生素发酵车间工艺布置图抗生素发酵车间工艺布置图单克隆抗体生产车间工艺布置图7.2.4非工艺设计（1）土建设计条件（2）设备设计条件（3）车间给排水设计条件（4）采暖通风设计条件（5）冷冻设计条件（6）用电设备设计条件（7）自控设计条件（8）热力设计条件（9）总图运输条件（10）外管条件（11）概算条件7.2.5工艺设计说明书编制（1）初步设计说明书（2）施工图设计说明书设计依据设计范围设计文件组成设计说明设计图纸及表格7.2.6车间设计发展方向（1）绿色工艺设计（2）智能工艺设计研发智能化生产智能化监测智能化物流智能化运营智能化洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级3520000290000不做规定不做规定7.3.1生物制药工厂洁净厂房的基本特征和要求医药洁净室空气洁净度级别7.3生物制药工厂设计规范洁净度级别浮游菌cfu/m³沉降菌（φ90mm）cfu/4小时表面微生物接触（φ55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级＜1＜1＜1＜1B级10555C级1005025-D级20010050-7.3.1生物制药工厂洁净厂房的基本特征和要求医药洁净室环境微生物监测的动态标准7.3.2生物制药工厂生产洁净室（区）空气洁净度级别的适用范围洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配置和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗（1）无菌药品最终灭菌产品的生产操作环境7.3.2生物制药工厂生产洁净室（区）空气洁净度级别的适用范围洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配置直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌（1）无菌药品非最终灭菌产品的生产操作环境7.3.2生物制药工厂生产洁净室（区）空气洁净度级别的适用范围洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例B级背景下的局部A级无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品配制、合并等C级体外免疫诊断试剂的阳性血清分装，抗原与抗体分装D级原料血浆合并、组分分离、分装前的巴氏消毒口服制剂发酵培养密闭系统环境酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥和内包装（2）原料药非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置（3）生物制品生物制品的生产操作环境7.3.2生物制药工厂生产洁净室（区）空气洁净度级别的适用范围（4）血液制品

原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。7.3.3生物制药工厂洁净厂房环境控制（1）洁净室的温度和湿度药品生产工艺及产品对温度和湿度有特殊要求时，应根据工艺及产品要求确定空气洁净度A级、B级、C级的医药洁净室温度应为20℃～24℃，相对湿度应为45％～60％空气洁净度D级的医药洁净室温度应为18℃～26℃，相对湿度应为45％～65％人员净化及生活用室的温度，冬季应