丙硫菌唑晶形专利仍在保护中晶形Ⅱ性能稳定防效好

丙硫菌唾(prothioconazole)是由作物科学公司开发的三喋硫酮类

杀菌剂，几乎对麦类所有病害都有很好的防效。丙硫菌理在中国的化合

物专利(CN1058712C.CN1060473C)已于2c15年11月7日到期，但其

晶形专利(CN1681390B)仍在保护期内，希望国内企业在开发丙硫菌晚

产品时注意规避。

60余个国家上市，全球第二大杀菌剂

虽然丙硫菌噗因健康风险在中国的登记仍悬而未决，但全球来看，

它已在60多个国家登记和销售。

2004年，丙硫菌睡上市；2016年，其全球销售额为7.90亿美元；

在2006—2016年的10年间，丙硫菌I坐的复合年增长率为16.4%02016

年，在全球杀菌剂排行榜中，丙硫菌哇高居第2位，次于喀菌酯(12.70

亿美元)，成功超越了吐睫酸菌酯(7.65亿美元)。

晶形I和晶形H,产品性能大相径庭

根据丙硫菌唾的化合物专利(W09616048),在M甲基-毗咯烷酮存

在下，在约200C,使在下一氯环丙基)T-(2-氯苯基2,下三嗖-1-

基)-丙-2-醇(简称“中间体1”)与硫反应制得丙硫菌陛；或在己烷存

在下，使中间体1首先与正丁基锂反应，然后在四氢吠喃存在下与硫反

应，可以制得丙硫菌喋。

研究发现，丙硫菌喋有两种结晶形式，分别称为：晶形I和晶形H,

或I型和II型。关于这两种结晶形式最早公开于US5789430和美国专利

公布号No.2006/0106080中。其中，晶形I在室温下呈亚稳态，晶形H

在室温下是热力学稳定的。

不同晶形的丙硫菌唾除外观和硬度不同外，其稳定性、溶解性、吸

湿性、熔点、颗粒密度和流动性等也不相同，从而使加工产品的质量和

药效也不相同。研究发现，丙硫菌理晶形II特别适用于防治许多真菌和

细菌病害。

与相应的热力学稳定晶形相比，亚稳态晶形会对活性化合物或其制

剂的制备方法及其在运输或存储过程中的稳定性产生不利影响。据报道,

当使用热力学亚稳态晶形时，在制备或存储过程中，可能会部分或全部

转化成另一种多晶型。这会导致不希望的晶体生长（再结晶）、生物可

利用率改变、结块或附聚，这种转化是自发的或在较长时间内发生，且

不可预测。

此外，丙硫菌哇的亚稳态晶形I具有不利于实际应用的物化性质。

而晶形n是热力学稳定的，其制备或存储，无论是纯化合物还是制剂，

尤其是悬浮浓缩液，都不产生任何问题。

丙硫菌理晶形n非常适用于制备制剂，即使在制备制剂后活性化合

物不再以晶形存在，但仍存在于溶液中。尤其是，在各种情况下，晶形

n被定量转化为所需制剂，有效降低了由于凝结和/或沉积导致的剂量不

准。

晶形n专利，2023年7月9日到期

2003年7月10日，农作物科学股份公司（即“拜耳作物科学公司”）

在中国申请了在中国_（i一氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-羟基丙基］-2,4-

二氢-3牙1,2,4-三呼-3-硫酮的晶形H”的专利，2010年5月26口获得

授权，授权公告号为CN1681390B,此专利将于2023年7月9日到期。

此发明涉及图1化合物（即丙硫菌噪）的晶形II、其制备方法及其用于

防治不需要的微生物的用途。

图1丙硫菌理的结构式

丙硫菌唾晶形【和晶形II可用明显不同的熔点表征，也可用各自的

拉曼光谱和颗粒密度等来表征。丙硫菌口坐晶形H的特征在于：在特定波

数(cm-1)处具有拉曼光谱中的峰最大值，具有特定的键长和键角，其单

胞具有特定的晶胞参数，熔点为138.3℃,颗粒密度为1.471mg/m3o

根据CN1681390B专利，制备丙硫菌理晶形II的方法是：将该物质的

晶形I悬浮或溶解在选自水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮和乙

酸乙酯的稀释剂中，然后在0〜90℃进行搅拌。

这些优选稀释剂(即溶剂)可以单独使用，或混合使用。实施该方

法的温度为0〜90C,优选0〜80℃,特别优选50〜80℃。此方法一般

在常压下进行，也可加压进行。

较高的温度、完全溶解丙硫菌噗晶形I的溶剂、加入晶形H晶种等，

有利于晶形I向晶形II的转化。

，丙硫菌噗的结晶变体”专利也在保护中

2009年6月17日，马克特辛姆化学工厂有限公司（即“马克西姆”，

现在的“安道麦”）申请了“丙硫菌晚的结晶变体”的专利，2015年2

月4日获得授权，