免疫应答的特点和机制

ModelsforthegradualaccumulationofstableT-cell–DCinteractionsovertimeTcellscaninteractwithantigen-bearingDCsinlymphnodesinmultiplewaysCD8+TC细胞介导的细胞免疫应答可溶性肿瘤或病毒抗原

APC摄取处理提呈

CTLpTCR识别抗原肽-

MHC-I类分子复合物APC/CTL粘附分子作用CD4+Th细胞活化

CTLp活化增殖分化为效应CTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/Fas靶细胞死亡活化信号活化信号21分泌细胞因子+靶细胞TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原BCR识别抗原B细胞表位B/Th间相互作用CD40/CD40L等结合

Th细胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6B细胞活化、增殖、分化记忆Bcell浆细胞IgM、G类抗体活化信号1活化信号2B细胞对TD抗原的初次应答B细胞对TD抗原的再次应答相同TD抗原记忆BcellBcell充当APC肽/MHC-II-TCRB7/CD28细胞因子活化信号1活化信号2活化信号1活化信号2Th细胞活化CD40/CD40LBCR单识别抗原细胞因子浆细胞IgG、A、E类抗体记忆B细胞活化、增殖、分化

免疫应答的主要特征

特异性记忆性耐受性第一节免疫应答的特异性BCR、TCR多样性的分子基础

BCR、TCR基因重排及其机制

BCR、TCR多样性的机制一、BCR、TCR多样性的分子基础（一）BCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列

l22q11.2V70～100-(J-C)4

k2p11-12

V85-J5-CH14q32.3V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3

)

上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。免疫球蛋白H链和L链基因结构示意图一、BCR、TCR多样性的分子基础（一）BCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列

l22q11.2V70～100-(J-C)4

k2p11-12

V85-J5-CH14q32.3V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3

)

上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。（二）TCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列

a14q11V70～80-J61-C

b7q32V52-(D-J6-C)-(D-J7-C)

g7p15V12-(J3-C)-(J2-C)

d14q11V4-D3-J3-C

上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10151018第一节免疫应答的特异性BCR、TCR多样性的分子基础

BCR、TCR基因重排及其机制

BCR、TCR多样性的机制二、BCR、TCR基因重排及其机制1.BCR基因重排：V、D、J、C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基因，再转录翻译成功能性Ig基因重排顺序：胚系B细胞VH基因(D-J

V-DJ)重排轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，基因重排）抗原刺激后，V区基因与不同C区基因连接(类别转换）表达BCR及分泌Ig2.TCR基因重排：

a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J重排，C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCRb链的D/J连接与Vb连接

a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCRa、b基因转录翻译合成a、b链产生TCR3.TCR、BCR基因重排机制重组信号序列(recombinationsignalsequence,RSS)：七聚体(CACAGTG)-间隔序列（12或23bp)-九聚体(ACAAAAACC)12-23规则：带有12bp间隔序列的RSS只能与带有23bp间隔序列的RSS结合，以保证正确片段的连接。第一节免疫应答的特异性BCR、TCR的多样性及其分子基础

BCR、TCR基因重排及其机制

BCR、TCR多样性的机制三、BCR、TCR多样性产生的机制（一）BCR多样性产生的机制：

1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性

VHVH65xDH30xJH6=1.2

x105

VkVk85xJk5=425

Vl

Vl70xJl4=280L425+280=705H+L8x1073x107

总计2x10152.连接多样性：发生于胚系基因CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。

多样性机制ab

V7052D02J6113

组合多样性4.3×1031.4×103

N、P序列插入12V区多样性1.1×107

连接多样性2×1011

总计2×1018TCR多样性产生的机制

概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。第二节免疫应答的记忆性生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。免疫记忆的物质基础：增强的抗原提呈能力；亲和力增强的特异性TCR与BCR；记忆T/B细胞介导再次免疫应答等。记忆T细胞特征Tm更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；

Tm的表面标记与Tn、Te不同,保留CD44,其余活化标志停止表达；Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的Bcl-2，CK(IL-15)维持其生存；Tn与Tm的特性比较特性TnTmCD45异型CD45RACD45RO归巢受体表达高水平低水平粘附分子表达低水平高水平再循环血流－淋巴组织直接移行至抗原部位寿命短（数日）长（数月）再次抗原刺激应答——＋＋＋记忆B细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；Bm表达膜IgG、IgA、IgE（已经经过抗体类型转换）;Bm表达MHC-II类分子较Bn高；抗原提呈能力增强：BCR亲和力，MHC-II表达；FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。免疫记忆的维持长寿记忆细胞的产生抗原的持续刺激

微生物持续感染抗原被FDC捕获长期存在

Ab2β内影像细胞因子的调控作用

IL-15介导CD8+Tm周期性增殖，并维持其生存初次应答和再次应答抗体浓度时间（天）103总抗体量潜伏期IgGIgM初次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义第三节免疫应答的耐受性免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。免疫正应答VS免疫耐受

免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身

Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义第三节免疫应答的耐受性（一）抗原方面1.抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量

B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）

低剂量T细胞耐受（低带耐受）（一）抗原方面3.抗原免疫途径

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素

是否用佐剂等（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态

用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义第三节免疫应答的耐受性*中枢性免疫耐受

胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制胚胎期免疫系统接触特定抗原后，机体将该抗原视为自身成份，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。CentralBcelltoleranceinatransgenicmousemodel外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆失能*自身反应性淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制*自身反应性淋巴细胞耐受分离Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeathTcellanergyTolerancetoisletantigenintransgenicmiceTcellmediatedsuppressionRoleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresponse

T细胞耐受VSB细胞耐受T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(约70天)持续时间较长(～150d)较短(～50d)耐受的形成较易较难耐受机制克隆清除、缺乏共克隆流产、抑制mIgM