亚精胺对卵巢功能影响的研究进展

亚精胺对卵巢功能影响的研究进展【摘要】亚精胺是一种多胺代谢物，参与多种细胞过程，如DNA转录、RNA翻译、蛋白质合成和细胞凋亡。亚精胺有抗氧化和抗衰老的功能，在维持女性生殖健康中起重要作用，近年来研究显示，补充亚精胺可以改善卵母细胞质量及卵巢功能。在当前我国生育率下降而高龄女性生育需求增加的形势下，亚精胺的出现将为高龄不孕患者提供新的治疗策略。本文围绕亚精胺对女性卵巢功能的影响展开综述。【关键词】亚精胺；女性；卵巢功能；不孕21世纪以来，中国面临着严峻的人口问题，生育率持续下降，第七次全国人口普查数据显示2020年我国育龄女性总和生育率为1.3，已经处于超低生育水平［1］，其中导致生育率下降原因之一是高龄女性生育力下降。女性年龄是影响生育力及妊娠结局的独立危险因素，高龄是导致女性不孕的主要危险因素之一。≥35岁定义为女性生殖高龄分界线，高龄女性生育力下降，表现为卵巢储备减少和/或卵母细胞质量下降、妊娠并发症与不良结局发生率增加，如自然流产风险增加和不孕症发生率增加，妊娠率及活产率下降［2］。当前，体外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）是高龄不孕患者的重要治疗方式之一。控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）是IVF-ET的重要步骤，而在COS过程中，高龄不孕患者常面临着周期取消率高、获卵数少、卵子质量差、促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量增加、临床妊娠率低等难题。35岁以下接受IVF-ET治疗的女性患者的活产率为41%~43%，44岁及以上活产率下降到1%~2%［3-4］。尽管临床医生通过增加Gn使用剂量，使用生长激素、脱氢表雄酮、辅酶Q10等方法改善高龄不孕患者COS结局，但这类人群的妊娠成功率仍普遍低下。近年来，亚精胺在女性生殖中的作用被逐渐发掘，研究发现补充亚精胺能够促进老龄雌性小鼠卵母细胞生长及成熟，进而提高受精潜力和胚胎发育［5］，这为高龄不孕的治疗提供新的思路。本文对亚精胺对女性卵巢功能的影响进行综述。一、亚精胺的来源及生物学特性亚精胺是一种具有生物活性的小分子多胺化合物，广泛存在于肝脏、肺、肾、卵巢等各种动物组织中。亚精胺的来源分为体内来源和体外来源，其中体内来源主要由两条途径合成，S-腺苷甲硫氨酸的合成途径和天冬氨酸半醛的合成途径。第一条途径始于精氨酸在精氨酸酶1的作用下水解生成鸟氨酸，鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶的作用下形成腐胺，腐胺与S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶催化生成脱羧S-腺苷甲硫氨酸，在精胺合成酶的催化作用下合成亚精胺。亚精胺与腐胺、精胺可以相互转化，亚精胺在精胺合成酶的作用下进一步生成精胺，精胺可在亚精胺/精胺乙酰转移酶（spermidine/spermineacetyltransferase，SSAT）和多胺氧化酶的催化下生成亚精胺和腐胺。第二条途径天冬氨酸经天冬氨酸激酶和天冬氨酸半醛脱氢酶催化形成L-天冬氨酸β-半醛（L-asparticacidβ-semialdehyde，L-Asa），L-Asa提供的氨基丙基转移至腐胺上产生中间体羧基亚精胺（carboxyspermidine，C-Spd），C-Spd再经脱羧化作用直接产生亚精胺［6］。体外摄入也是亚精胺的重要来源，在哺乳动物中，只有一小部分细胞内多胺含量来自细胞生物合成和肠道微生物群的吸收，大部分从日常饮食中获得［7］。外源性亚精胺来源于食物，不同食物中亚精胺含量差异较大，如小麦胚芽提取物含有较高的亚精胺含量，动物源食品亚精胺含量低于植物源食品［8］。在组织中，多胺分解代谢途径主要是相互转化和乙酰化反应，通过SSAT和N1-乙酰多胺氧化酶（acetylpolyamineoxidase，APAO）分别催化完成。SSAT催化亚精胺乙酰化形成N1-乙酰-亚精胺，N1-乙酰-亚精胺在APAO的催化作用下脱去氨丙基部分形成亚精胺或腐胺，腐胺经由氧化酶反应生成胺离子和二氧化碳排出体外，从而完成多胺的代谢循环。精胺还可以不经过乙酰化，直接被精胺氧化酶氧化生成亚精胺［9］。如图1所示。成人血液中亚精胺浓度受年龄、疾病、饮食习惯等多重因素影响。一项研究使用高效液相色谱法检测26名年龄31~56岁健康人群全血中亚精胺浓度中位数为0.06nmol/mg，26名年龄60~80岁健康人群全血中亚精胺浓度中位数为0.02nmol/mg［10］。亚精胺在一定浓度范围的安全性、耐受性也得到研究证实，一项耐受性研究中，小鼠连续服用富含亚精胺的小麦提取物28d没有出现致病或行为变化［11］。一项为期3个月的随机、安慰剂对照、双盲的Ⅱ期临床试验中，通过小麦提取物补充1.2mg/d的亚精胺对老年人生命体征、体质量、临床化学或血液学参数没有影响［12］。亚精胺几乎参与了从胚胎到机体衰老死亡的全过程，对细胞增殖、分化、凋亡、信号传递及基因表达等活动进行调控。而亚精胺水平低下与各种生理病理过程有关，如衰老和癌症［13］。新近文献报道，亚精胺通过增强自噬改善线粒体功能、抑制活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平和细胞凋亡等多重机制延缓细胞衰老［1］。二、亚精胺与女性年龄的相关性亚精胺是一种广泛存在于动物和植物中的多胺化合物，由于其与带负电荷的结构的静电相互作用，在各种细胞过程中发挥关键作用，包括DNA复制、转录和翻译的调节、氧化应激的诱导、自噬、凋亡以及基因组稳定性的维持［14］。细胞可以通过调节亚精胺的合成、摄取、代谢、排泄来控制细胞内亚精胺水平，其合成能力随着年龄的增长而逐渐降低［15］。有研究表明，多胺化合物亚精胺水平在多个物种中随着年龄的增长而下降，包括酿酒酵母、果蝇、小鼠、大鼠和人类［16］。有研究比较了年轻雌性小鼠和老龄雌性小鼠之间的卵巢代谢组谱，亚精胺作为衰老诱导的下调代谢物中同时出现在β-丙氨酸代谢和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）结合盒（ABC）转运蛋白通路中。通过非靶向代谢组图谱发现亚精胺是差异最显著的代谢物之一。卵泡细胞中的多胺含量明显高于其他组织。研究发现与年轻小鼠相比，老龄小鼠卵巢中亚精胺水平显著降低，通过补充亚精胺可促进老龄小鼠卵母细胞发育和卵母细胞成熟，提高受精能力和胚胎发育潜能，从而提高生育力［17］。亚精胺可通过调节卵泡刺激素受体和黄体生成素受体在卵巢中的表达，对雌性动物的生殖功能起到调节作用。研究表明，使用二氟甲基鸟氨酸（一种多胺合成的特异性抑制剂）处理动情前期雌性小鼠，可使小鼠脑垂体多胺含量降低，血中促黄体生成素和催乳素含量降低，排卵数减少［18］。三、亚精胺与卵母细胞的生长高质量的卵母细胞是成功受精和胚胎发育的先决条件，而高龄对女性造成的影响主要表现在卵巢衰老，卵母细胞数量减少和/或质量下降。研究表明，连续10d腹腔注射50mg/kg亚精胺能够提高老龄小鼠（52~56周龄）卵巢中亚精胺水平从而促进卵母细胞的成熟、提高老龄小鼠卵巢中窦前卵泡和窦卵泡数量，使产仔数在一定程度上得到恢复。但过量的亚精胺并不一定有利于雌性生殖，在老龄小鼠中补充100mg/kg亚精胺组的卵母细胞成熟率低于补充50mg/kg亚精胺组［1］。亦有研究表明，8周龄雌性小鼠单次注射亚精胺150mg/kg诱导小鼠卵巢氧化应激反应及颗粒细胞凋亡［19］。卵母细胞质量下降的主要原因之一是染色体非整倍体率增加，卵母细胞非整倍体率增加与不孕、高流产率、高畸形儿率等风险相关［20］。在25~30岁女性中，卵母细胞发生非整倍体的概率为20%；而在35岁以上的女性中发生非整倍体的概率增加到50%；40岁以上的女性中非整倍体率高达60%以上［21］。为了研究亚精胺对排卵后老化卵母细胞质量的影响，有学者将猪生发囊泡（germinalvesicle，GV）期卵母细胞在体外成熟（invitromaturation，IVM）培养液中培养44h后成熟，然后转移到添加或不加亚精胺的新鲜IVM培养液中继续孵育48h进行卵母细胞老化，结果表明通过补充50µmol/L亚精胺显著降低了老化卵母细胞破碎率和有效改善纺锤体和染色体错误排列的频率［5］。研究表明与年轻小鼠相比，老龄小鼠卵母细胞的非整倍体率显著增加；补充50mg/kg亚精胺（腹腔注射10d）能够有效降低老龄小鼠第二次减数分裂中期（metaphaseofmeiosisⅡ，MⅡ）的卵母细胞非整倍体率［1］。总的来说，亚精胺可以改善衰老卵母细胞核成熟过程中的减数分裂缺陷。一项改良的艾姆氏试验测试了化合物在细菌中的抗突变性，发现腐胺和亚精胺具有DNA抗突变特性［22］。这提示了亚精胺在提高老龄动物卵母细胞质量和雌性生殖寿命方面的潜在作用。四、亚精胺与卵细胞受精和早期胚胎发育获能的精子与次级卵母细胞相遇于输卵管，结合形成受精卵的过程称为受精。成熟卵子受精是妊娠的开始，正常情况下是一条精子进入一个卵母细胞，而异常情况则是两条或者两条以上精子进入卵母细胞，称之为多精受精。多精受精卵发育形成的胚胎会导致流产、早产、葡萄胎、多倍体畸形儿或妊娠滋养细胞疾病的发生，临床上不可用于移植［23］。皮质颗粒（corticalgranules，CGs）是位于皮层下的卵母细胞特异性囊泡，受精后可阻断多精子。CGs的分布通常被认为是卵母细胞胞质成熟的最重要指标之一，与受精和胚胎发育密切相关。根据凝集素染色、荧光成像和强度定量数据显示，老龄小鼠卵母细胞的皮质下区域中的CGs信号显著降低，并且这种降低通过补充50mg/kg亚精胺（腹腔注射10d）可以挽救［1］。卵裂素负责卵母细胞中精子结合位点透明带糖蛋白2的受精后裂解，从而阻止多精受精［24］。研究发现，年轻小鼠未受精卵母细胞中的透明带支持强大的精子结合，但老龄小鼠与卵母细胞结合的精子数量显着降低，补充50mg/kg亚精胺（腹腔注射10d）后显著提高了老龄小鼠精子与卵母细胞结合的数量，恢复体外受精囊胚形成的速率［1］。因此，亚精胺可提高卵母细胞受精能力和胚胎发育潜力。五、亚精胺延缓卵巢衰老的作用机制细胞自噬又称为Ⅱ型细胞死亡，是细胞内重要的降解途径之一。它通过形成双层膜结构的自噬体包裹胞内受损的蛋白质、细胞器转运至溶酶体降解回收。它在维持细胞内环境稳定和蛋白质稳态及细胞分化和组织发挥重要的作用［25］。研究显示自噬作为一种细胞和能量稳态反应，有助于维持原始卵泡数量，促进黄体退化过程中颗粒细胞的存活和凋亡，延缓卵巢衰老［26］。亚精胺作为一种公认天然存在的无毒自噬诱导剂［27］，有研究通过对自噬体标志物微管相关蛋白1A或1B轻链3（microtubule-associatedproteinlightchain3，LC3）染色检测自噬水平，荧光成像和定量结果表明，与年轻小鼠卵母细胞相比，老龄小鼠卵母细胞中的LC3信号显著降低，补充亚精胺后其信号增强［5］。因此，亚精胺能够提高老龄小鼠的自噬水平。线粒体是卵母细胞中数量最丰富的细胞器，为细胞内各种生物过程提供能量，除能量供应外还参与细胞质内蛋白质稳态和细胞内信号通路转导等多个生物学过程。卵母细胞中线粒体不仅参与ATP的产生、钙离子稳态的维持，同时还调控细胞质内信号转导、氧化还原反应和凋亡等过程，这些功能使其成为决定卵母细胞质量的关键因素［28］。随着女性年龄增长，卵母细胞中线粒体功能逐渐衰退，线粒体功能障碍可以通过减少细胞能量供应、参与炎症过程和激活细胞死亡途径加速衰老，老化卵母细胞中通常表现出ROS水平增加和线粒体DNA拷贝数减少（mitochondrial，mtDNA），其中mtDNA数目和完整性对胚胎发育至关重要［29］。评估线粒体质量指标之一是膜电位变化，研究发现，通过5，5′，6，6′-四氯-1，1′，3，3′-四乙基-脒酞菁碘化物（5，5′，6，6′-tetrachloro-1，1′，3，3′-tetraethylbenzimidazolylcarbocyanineiodide，JC-1）染色检测线粒体膜电位（ΔΨm），老龄小鼠膜电位水平显著低于年轻小鼠，补充50mg/kg亚精胺（腹腔注射10d）显著提高了膜电位水平［1］。因此，亚精胺可以改善线粒体功能。线粒体自噬是一种特殊形式的自噬，通过清除功能失调的线粒体来维持线粒体的数量和质量［30］。研究通过电压依赖阴离子通道1（voltage-dependentanionchannel1，VDAC1）和LC3的双重染色来检测线粒体的形成，结果表明，与年轻小鼠相比，老龄小鼠卵母细胞中VDAC1和LC3信号显著降低，补充50mg/kg亚精胺（腹腔注射10d）后其信号增强［1］。因此亚精胺可以恢复卵母细胞中因老化而受损的线粒体。线粒体损伤诱导的ROS积累往往会导致细胞凋亡的发生，亚精胺通过激活Nrf2/HO-1/Gpx4通路，增加卵巢储备，减少颗粒细胞凋亡［31］。氧化应激是衰老突出的代谢特征，也是造成卵巢功能障碍的重要原因之一。随着女性年龄增长，卵巢组织中抗氧化酶和自由基的整体含量发生变化，体内ROS和活性氮自由基的过度产生，容易打破氧化和抗氧化系统的平衡导致氧化应激。高龄女性由于卵母细胞线粒体功能障碍表现出更高的ROS水平导致氧化应激，卵巢组织损伤和结构改变，导致排卵障碍和不孕不育［32］。氧化应激是卵母细胞非整倍体产生的机制之一，其会导致纺锤体组装异常、端粒缩短、染色体内聚力下降从而导致卵母细胞质量下降［33］。研究表明，排卵后猪卵母细胞中的ROS水平显著高于对照组，通过给老化卵母细胞补充亚精胺（IVM培养基添加50µmol/L亚精胺）可以显著降低ROS水平［1］。亚精胺激活Nrf2-Keap1-Are抗氧化信号通路，介导血红素加氧酶1、苯醌受体氧化还原酶1和过氧化氢酶等过氧化物酶，作为内源性抗氧化剂调节机体抗氧化功能［34］。研究表明亚精胺通过Akt-mTor信号通路激活颗粒细胞自噬抵抗氧化应激［35］。因此，亚精胺可以减轻细胞氧化应激。但在年轻雌性小鼠中以超生理剂量补充亚精胺会导致卵巢氧化应激发生，并进一步诱导颗粒细胞凋亡［36］。哺乳动物卵巢衰老是一种慢性炎症反应过程，卵巢内的炎性反应对卵泡的生长发育、质量及数量造成负面影响［37］。卵巢衰老慢性炎症反应与巨噬细胞数量及活性密切相关，在衰老的早期，卵巢中以M1型巨噬细胞为主发挥促炎作用。研究表明亚精胺通过调节结肠中M1/M2巨噬细胞的极化，有效改善结肠炎性反应［38］。这提示了亚精胺可能通过调控M1/M2模式减轻卵巢炎症反应从而抑制卵巢衰老。六、亚精胺与多囊卵巢综合征肥胖促进胰岛素抵抗和高胰岛素血症的发生，这是多囊卵巢综合征患者高雄激素状态和排卵障碍发生的重要机制之一，同时也促进了各种代谢异常（如２型糖尿病）的发生发展。胰岛素抵抗和高胰岛素血症促使卵巢的原始卵泡进入发育轨道、促进卵巢增大和多囊形态的形成、抑制卵泡的发育导致排卵障碍、降低子宫内膜容受性和增加内膜增生和癌变的风险［39］。Ma等［40］基于国家健康和营养调查数据相关分析表明，人类的精胺摄入量与肥胖相关参数，如体质量指数、腰围、胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素和空腹血糖呈负相关。在饮食诱导的肥胖小鼠中，补充亚精胺可减轻体重，改善胰岛素抵抗，这可能是由于其缓解了代谢性内毒素血症，增强了肠道屏障功能［40］。所以亚精胺可能为超重/肥胖多囊卵巢综合征患者体质量管理提供新的治疗策略。七、总结综上所述，亚精胺不仅在维持卵巢生理功能中起重要作用，还参与抑制卵巢衰老的发展，在维持女性生殖健康中起着重要作用。亚精胺主要通过提高自噬水平、增强线粒体功能、消除过量的ROS、抑制细胞凋亡延缓生殖细胞衰老和维持卵巢功能，提高雌性动物生育力。迄今，亚精胺与卵巢衰老的研究大多为动物研究，该领域关于人的研究仍比较匮乏。目前亚精胺改善卵巢功能的作用机制仍未完全明确，进一步进行机制方面研究对亚精胺未来的临床应用具有重要意义。这将有助于为卵巢衰老提供更多治疗策略，有助于提高女性生育力，对国家人口健康发展有着深远的意义。参考文献1ZhangY,BaiJ,CuiZ,etal.Polyaminemetabolitespermidinerejuvenatesoocytequalitybyenhancingmitophagyduringfemalereproductiveaging[J].NatAging,2023,3(11):1372-1386.DOI:10.1038/s43587-023-00498-8.2中华医学会生殖医学分会.中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南[J].中国循证医学杂志,2019,19(3):253-270.DOI:10.7507/1672-2531.201812103.3RazN,ShalevA,HorowitzE,etal.Cumulativepregnancyandlivebirthratesthroughassistedreproductioninwomen44-45yearsofage:isthereanyhope?[J].JAssistReprodGenet,2018,35(3):441-447.DOI:10.1007/s10815-017-1094-0.4HummKC,DodgeLE,WuLH,etal.Invitrofertilizationinwomenunder35:counselingshoulddifferbyage[J].JAssistReprodGenet,2015,32(10):1449-1457.DOI:10.1007/s10815-015-0570-7.5BaiJ,ZhangY,LiN,etal.Supplementationofspermidineenhancesthequalityofpostovulatoryagedporcineoocytes[J].CellCommunSignal,2024,22(1):499.DOI:10.1186/s12964-024-01881-7.6任佳丽,於天,高欣晨,等.亚精胺生物活性及其开发应用的研究进展[J].中草药,2024,55(16):5714-5722.DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2024.16.032.7MadeoF,EisenbergT,PietrocolaF,etal.Spermidineinhealthanddisease[J].Science,2018,359(6374):eaan2788.DOI:10.1126/science.aan2788.8Muñoz-EsparzaNC,Costa-CatalaJ,Comas-BastéO,etal.Occurrenceofpolyaminesinfoodsandtheinfluenceofcookingprocesses[J].Foods,2021,10(8):1752.DOI:10.3390/foods10081752.9CaseroRA,MurrayStewartT,PeggAE.Polyaminemetabolismandcancer:treatments,challengesandopportunities[J].NatRevCancer,2018,18(11):681-695.DOI:10.1038/s41568-018-0050-3.10PucciarelliS,MoreschiniB,MicozziD,etal.Spermidineandspermineareenrichedinwholebloodofnona/centenarians[J].RejuvenationRes,2012,15(6):590-595.DOI:10.1089/rej.2012.1349.11LarquéE,Sabater-MolinaM,ZamoraS.Biologicalsignificanceofdietarypolyamines[J].Nutrition,2007,23(1):87-95.DOI:10.1016/j.nut.2006.09.006.12ZouD,ZhaoZ,LiL,etal.Acomprehensivereviewofspermidine:safety,healtheffects,absorptionandmetabolism,foodmaterialsevaluation,physicalandchemicalprocessing,andbioprocessing[J].ComprRevFoodSciFoodSaf,2022,21(3):2820-2842.DOI:10.1111/1541-4337.12963.13GambarottoL,MettiS,CorpettiM,etal.SustainedoralspermidinesupplementationrescuesfunctionalandstructuraldefectsinCOL6-deficientmyopathicmice[J].Autophagy,2023,19(12):3221-3229.DOI:10.1080/15548627.2023.2241125.14TseRT,DingX,WongCY,etal.Theassociationbetweenspermidine/spermineN1-acetyltransferase(SSAT)andhumanmalignancies[J].IntJMolSci,2022,23(11):5926.DOI:10.3390/ijms23115926.15WangX,LingW,ZhuY,etal.Spermidinealleviatescopper-inducedoxidativestress,inflammationandcuproptosisintheliver[J].FASEBJ,2025,39(6):e70453.DOI:10.1096/fj.202403002R.16PekarT,WendzelA,FlakW,etal.Spermidineindementia:relationtoageandmemoryperformance[J].WienKlinWochenschr,2020,132(1-2):42-46.DOI:10.1007/s00508-019-01588-7.17PulestonDJ,BaixauliF,SaninDE,etal.PolyaminemetabolismisacentraldeterminantofhelperTcelllineagefidelity[J].Cell,2021,184(16):4186-4202.e20.DOI:10.1016/j.cell.2021.06.007.18江楠,赵晓丽,栾祖乾,等.高龄女性卵母细胞内氧化应激与非整倍体相关性研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2024,43(5):415-419.DOI:10.12280/gjszjk.20240196.19JiangD,JiangY,LongS,etal.Spermidineatsupraphysiologicaldosesinducesoxidativestressandgranulosacellapoptosisinmouseovaries[J].Theriogenology,2021,168:25-32.DOI:10.1016/j.theriogenology.2021.03.026.20VitaglianoA,PaffoniA,ViganòP.Doesmaternalageaffectassistedreproductiontechnologysuccessratesaftereuploidembryotransfer?Asystematicreviewandmeta-analysis[J].FertilSteril,2023,120(2):251-265.DOI:10.1016/j.fertnstert.2023.02.036.21RizzoM,duPreezN,DucheyneKD,etal.Thehorseasanaturalmodeltostudyr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