2025年交大生化笔记

第拾一章物质代謝调整物质代謝、能量代謝与代謝调整，是生命存在的三大要素。机体代謝之因此可以顺利進行，生命之因此可以健康延续，并能适应仟变萬化的体内、外环境，除了具有完整的糖、脂类、蛋白质与氨基酸以及核苷酸与核酸代謝和与之偶联的能量代謝以外，机体還存在著复杂完整的代謝调整网络，多种代謝物的中间代謝，往往是在细胞中同進迅速地進行著，它們各自不仅井然有序，有条不紊，又能互相交叉、亲密联络，配合协调。体内的物质代謝、能量代謝都是由酶催化的，因此代謝调整首先是通過酶活性的升高、減少或酶含量的增長、減少来调整代謝進行的速度与方向。單细胞生物与外界环境直接接触，他對外界环境变化的适应与调整即重要通過酶活性的变化進行最原始、最基础的调整。伴随生物進化、多细胞生物体的形成，也继尔分化产生了内分泌腺细胞与神經细胞，同步体内大多数细胞已不再与外界环境直接接触了，他們對内、外环境适应与调整即靠某些细胞分泌的激素与神經递质来影响酶的活性、调整体内代謝，這就是包括人体在内的神經－体液调整。其中神經调整的特點是迅速、精确，激素對代謝的调整作用是相對持久、广泛，且其调整网络要比單细胞生物存在的调整来精细、完善，并且伴随生物進化越高等，其调整网络也越复杂、精确。因此人們人為地把生物体内的代謝调整提成细胞水平的调整、激素水平的调整及整体水平的综合调整三個不一样的层次，他們之间又是层层相扣，亲密关联的，即後一级水平的调整往往通過前一级水平的调整发挥作用，即酶的细胞水平调整是基础，激素往往通過细胞水平的酶進行调整，神經系统通過下丘脑促激素释放激素、脑垂体促激素与激素等来实行整体的代謝调整，可見代謝调整的复杂性。第一节细胞水平的调整细胞水平的调整就是细胞内酶的调整，包括酶的含量、分布、活性等等调整。酶在细胞内的分隔分布细胞内有多种酶，催化不一样物质的物质代謝与能量代謝，但他們在细胞内不是均匀分布，而是往往分隔分布在不一样的亚细胞构造中，某些催化一种物质逐层代謝的酶又往往构成多酶体系在细胞内集中分布，這不仅可以防止多种酶催化的代謝過程互相干扰，并且有助于代謝進行调整，如表11-1所示。但分隔也绝不是截然分開，各代謝途径之间往往又有著互相联络，某些代謝中间物在亚细胞构造之间還存在著穿梭，從而构成体内拾分复杂的代謝与调整网络。代謝调整作用點——限速酶、关键酶体内代謝是一系列酶促反应的總和，整個代謝途径速度往往决定代謝途径中催化活力最低，米氏常数最大，也就是催化反应速度最慢的酶，它起著限速反应作用，故称之為“限速酶”（rate－limitingenzyme），代謝调整就是通過這些酶活性的变化来发挥调整作用的。但由于代謝途径常常有交叉联络与分支，因此每条酶促代謝反应途径均有對应的限速酶，因此整個代謝途径中就會有多种限速酶，有時几条代謝途径又常會有代謝途径的交叉點或共同的代謝中间物，例如糖酵解与有氧化為丙酮酸，糖有氧氧化与糖磷酸戊糖途径為6－磷酸葡萄糖，糖与脂肪酸分解代謝為乙酰辅酶A，糖与氨基酸分解代謝衔接的代謝中间物為丙酮酸、乙酰辅酶A与α-戊二酸等，代謝中间物究竟朝那個方向继续進行代謝，或某一代謝中间物分派去各条途径深入代謝的相對量怎样，决定机体當時的需要与条件，而调整即靠每条代謝途径的定向环节、并往往是催化各代謝途径反应的第一种酶活力，他們在催化可逆反应中又往往极度偏向一种方向，决定著多酶体系催化代謝反应的方向，故又称為“关键酶”（keyenzyme）。代謝方向调整重要通過调整這些关键酶的活性。而关键酶往往同步又是限速酶，他們是代謝的调整作用點。调整代謝反应的速度与方向，可通過限速酶与关键酶来完毕，即调整這些酶的活性与酶的含量。体内酶活性的大小虽受pH、温度等条件影响，但一般机体平時的体温、pH变化很小，底物浓度虽有变化，但变化也不太大，因此体内调整酶的活性重要是通過变化既有的酶的构造与活性，即酶的“别构调整”与“化學修饰调整”两种方式，這种调整是运用既有的酶，一般在数秒或数分钟内即可完毕，因此是一种迅速调整；另一种是变化這些酶的含量，即诱导增長该酶蛋白的合成或影响该酶蛋白的降解速度来调整，這种调整一般需要数小時才能完毕，因此是一种缓慢调整。酶的别构调整概念：酶分子因受某些代謝物质的作用後发生分子空间构象的轻微变化，從而引起酶活性的变化，這种現象称為别构调整，引起酶别构的物质称為别构剂，它与酶分子結合的部位往往是酶的非催化部位，即活性中心外别的部位，即别位或调整部位，因此别构调整也被称為变构调整，具有变构调整的酶又称為别构酶。（参看酶學章）别构剂一般都是生理小分子物质，重要包括酶促反应的底物、代謝终产物或ATP、ADP等。若别构後引起酶活性升高的则被称為别构激活剂，反之则被称為别构克制剂。机理：别构酶都是具有四级构造，是由多种亚基构成的酶蛋白，一般由调整亚基与催化亚基构成。别构剂与调整亚基結合，而底物则与催化亚基結合，催化代謝反应，别构剂与调整亚基是通過非共价键結合的，當結合後，可以引起酶蛋白分子中调整亚基進尔整個酶蛋白分子构象的轻微变化，酶蛋白分子变得致密或松弛，從而引起酶活性的升高或減少，亦即别构激活或别构克制。别构酶的動力學特性是底物浓度影响酶促反应速度呈“S”型曲线，這不一样于一般酶促反应動力學的矩形双曲线。生理意义：在一种合成代謝体系中，其终产物常可使该途径中催化起始反应的限速酶反馈别构克制，例如長链脂肪酰辅酶A克制乙酰辅酶A羧化酶活性，從而克制脂肪酸的合成；体内高浓度胆固醇可克制肝中胆固醇合成的限速酶HMG－CoA還原酶活性，可以防止产物胆固醇過多堆积、能量挥霍而起著迅速的调整作用；足够多的ATP可以别构克制磷酸果糖激酶活性以及6－磷酸葡萄糖能克制已糖激酶活性，從而克制葡萄糖深入氧化分解放能起负反馈自動调整作用，使机体维持在相對恒定的生理状态，此時细胞内ATP已足够多；而ADP、AMP浓度升高可激活磷酸果糖激酶活性等，這种酶的别构调整作用，在生物界普遍存在，是一种迅速、敏捷的调整。酶的化學修饰调整概念：酶蛋白肽链上丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等残基上的羟基，可受另一激酶催化、消耗ATP而被磷酸化，反之也可受（蛋白质）磷酸酶水解重新脱去磷酸從而发生可逆磷酸化与去磷酸化作用；酶蛋白分子上也可以腺苷酸化和去腺苷酸化等化學修饰，其中又以磷酸化与脱磷酸最為多見且重要。酶經共价化學修饰磷酸化後，其催化活性有的被激活、有的被克制，見表11-4，從而实現体内另一类酶活性的迅速化學修饰调整，且這也是衔接激素调控代謝酶活性的重要方式。机理：肌肉中的（糖原）磷酸化酶是經典的酶共价化學修饰实例（图11-1）。（糖原）磷酸化酶有两种存在形式。即無活性的磷酸化酶b与有活性的磷酸化酶a，前者肽链上特定丝氨酸残基上－OH，在磷酸化酶b激酶的催化下，消耗ATP使之磷酸化而转变成高活性的磷酸化酶a二聚体，二分子二聚体還可再聚合成有活性的磷酸化酶a四聚体。反之，该酶蛋白分子經磷酸酶催化脱去磷酸即可使该酶失活。生理意义与特點：化學修饰酶大多有無活性（或低活性）与有活性（或高活性）两种形式存在，其互变的可逆双向反应又由不一样的酶催化，且伴有共价键的变化，因此磷酸化需經激酶催化尚有放大效应，其调整效率要比酶的变构调整效率高，磷酸化虽需要消耗ATP，但其ATP的消耗量遠比酶蛋白的生物合成少得多，并且比酶蛋白生物合成的调整要迅速，又有放大效应，因此化學修饰调整是体内酶活性较經济、高效率的调整方式，且化學修饰调整又受到上一级水平激素调整的调控。今将两种酶迅速调整比较如表11-5有些酶往往可以同步存在上述两种方式的调整，例如磷酸化酶b既可被AMP和Pi别构激活、被ATP和G6P别构克制；另首先，也可以受磷酸化酶b激酶的催化而发生磷酸化而激活，進行化學修饰调整。目前已知可以受化學修饰调整的酶几乎又都是别构酶。而别构调整是细胞的基本调整方式，對于维持机体代謝物和能量的平衡起重要作用。但當别构调整剂浓度很低而不能很好地发挥别构调整作用時，少許激素，即可通過一系列级联式的酶促化學修饰從而使酶從無活性变成有活性從而发挥高效的调整作用。例如在应激状况下，少許肾上腺素的释放，可促使细胞内cAMP浓度增高，再通過一系列的连锁酶促化學修饰很快使無活性磷酸化酶b转变成有活性磷酸化酶a，從而加速糖原的分解，升高血糖浓度以满足机体在应急時對能量的需求。因此体内关键酶、限速酶的活性經别构与化學修饰两种方式调整，相辅相成，调整著体内正常、合适的新陈代謝速度。同工酶對物质代謝的调整同工酶的存在，实际上也起著對机体代謝的分工调整作用。例如Ⅰ～Ⅲ型已糖激酶和葡萄糖激酶（即Ⅳ型已糖激酶），均可催化葡萄糖的磷酸化而活化，但已糖激酶的Km為0.01～0.1mmol／L，且受反应产物G6P的反馈克制，而葡萄糖激酶的Km為10～20mmol／L，且不受反应产物G6P的反馈克制。肝中存在的是以葡萄糖激酶為主。因此只有在饱食後血糖浓度升高時，肝脏才能加强對葡萄糖的代謝活化作用，促使其转变成糖原储存，而大脑等大多组织则以已糖激酶為主，因此虽然在饥饿和血糖浓度下降的状况下，仍能對葡萄糖亲和力大，催化葡萄糖活化运用分解代謝供应能源，這在本書第六章第四节中已經有初步简介。又如乳酸脱氢酶有5种同工酶，其中同工酶5在骨骼肌中含量丰富，且對丙酮酸亲和力大，可使丙酮酸迅速還原转变生成乳酸，恢复生成氧化型NAD+，從而保证肌肉剧烈运動氧供应相對局限性時葡萄糖或糖原仍能继续不停地酵解分解供能应急；而心肌中则以乳酸脱氢酶同工酶1為主，并對乳酸亲和力大，可使乳酸在心肌中不停继续氧化分解供能，即先有效转变成丙酮酸，再继续分解。又如心肌及肝脏中苹果酸脱氢酶同工酶在胞质与线粒体中的不一样分布，也推進了胞质中的NADH穿梭進入线粒体進行氧化磷酸化生成ATP等。酶含量的调整酶蛋白生物合成的诱导与阻遏使酶蛋白合成增長的作用称為诱导（induction），引起诱导作用的物质称為诱导剂；而使酶蛋白合成減少的作用称為阻遏（represtion），引起阻遏作用的物质称為阻遏剂。诱导剂与阻遏剂发挥作用的环节是通過DNA的转录与翻译過程，尤其是通過转录過程，也就是通過基因体現的调控来发挥作用，蛋白质生物合成的過程需時较長，诱导与阻遏的调整效应出現得较迟，為缓慢调整，且酶蛋白生物合成後，虽然清除了诱导剂，酶的活性仍保持，直至酶蛋白自身被代謝降解破壞，因此其调整效应持续時间较長，生物合成蛋白质消耗的能量也较多。底物的诱导精氨酸可诱导Hela细胞中精氨酸酶的合成、色氨酸可诱导小鼠肝细胞中色氨酸吡咯酶的合成。長期以高糖、低蛋白质作為重要饮食的亚洲发展中国家人民，消化液中淀粉酶活性就要比西方发达国家人群高，而蛋白酶的活性就比较低。長期酗酒的人由于酒精的诱导，肝中醇脱氢酶的活性就比较高，能迅速代謝降解乙醇，因此一般不轻易喝醉。底物诱导酶蛋白生物合成的例子在自然界存在相称普遍。激素的诱导長期用糖皮质激素药物的重度慢性哮喘和慢性肾性、紅斑狼疮病人，体内糖异生关键酶合成与活性就偏高，促使蛋白质转化生成糖，因此常可体現出高血糖，且骨骼疏松而轻易骨折、皮肤细薄、全身抵御力減少轻易感染等。药物的诱导安眠药苯巴比妥可以诱导肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶的生物合成，可用以治疗新生儿黄疸，由于葡萄醛糖醛酸转移酶活性的升高，使胆紅素更轻易結合葡萄糖醛酸後排泄。但長期服用安眠药易产生了耐药性、服用剂量常需不停增長，乃因诱导肝中生物转化的酶合成升高所致，故使用安眠药宜换药物种类以防耐药性而剂量越用越多而产生毒副作用。而不规则乱用抗生素治疗感染的病人也易诱导细菌非但不被杀死，反而产生抗药性而达不到治疗效果，产生耐药性，因此必需正规使用抗生素。产物的阻遏高胆固醇可以阻遏机体胆固醇合成途径中关键的HMG－CoA還原酶自身的生物合成。但這种阻遏作用不完善，仅在肝中有负反馈，但在小肠中并無此负反馈调整作用，因此高脂血症尤其是高胆固醇血症的病人還需注意減少平常饮食中胆固醇的摄入量。酶蛋白分子降解的调整饥饿時乙酰辅酶A羧化酶活性減少，重要是由于该酶蛋白分子降解失活速度增長之故，此時体内脂肪酸与脂肪的合成就會适应性地调整減少，保证乙酰辅酶A大量氧化分解供能以应急。但酶蛋白降解以调整细胞中酶含量的作用，遠不如酶蛋白诱导生成调整细胞中酶含量的作用来得明显与重要。第二节激素水平的调整通過激素调整体内的代謝，是動、植物，尤其是高等動物体内代謝调整的重要方式。激素作用的特點是微量、高效、有放大效应，且有较高的组织特异性与作用效应特导性，這都是由于各靶细胞上有多种激素特异受体分布之故，由于激素发挥调整作用首先必需与對应受体、非共价可逆识别結合，且其結合具有高度亲和力，可饱和性以及激素产生的生物效应只决定激素与受体結合的量，而不單纯决定激素的量或血中的浓度。一般状况下，激素能与靶细胞的受体特异結合而发挥生物效应，但病理状况下也有受体含量的減少和受体构造异常的调整失活。两类激素的两种调整作用机理根据激素受体在细胞中的定位，可将激素的作用机理提成两大类：一类是通過与细胞膜上受体結合发挥作用的激素，例如蛋白质、肽类激素、几茶酚胺类激素等，此类激素多為水溶性，不能通過细胞膜的磷脂双分子层构造而進入靶细胞内。另一类是通過与靶细胞内的受体結合而发挥作用的，例如类固醇激素、甲状腺激素等，此类激素多是脂溶性，轻易直接通過细胞膜甚至核膜從而進入细胞内直接发挥作用。激素通過细胞膜受体的调整作用机理水溶性激素调整代謝的作用机理：除与膜上受体結合可以变化靶细胞膜的通透性外，重要通過G蛋白及第二信使如cAMP、cGMP、IP3、Ca2+再經蛋白激酶PKA、PKG、PKC、PKCαM等，經引起某些靶酶的磷酸化与去磷酸化共价修饰调整代謝产生生物效应。另某些靶蛋白质的磷酸化，包括抗利尿激素（ADH）的作用机制中，与肾脏肾小体搜集管上靶细胞膜受体蛋白結合後，可增長细胞膜的通透性，加速水顺渗透压梯度從低渗的原尿向肾小管中重吸取，從而发挥抗利尿作用，如图11-2所示。cAMP蛋白激酶系统對代謝的调整作用拾分复杂，也包括使细胞核中组蛋白、非组蛋白（酸性蛋白）磷酸化而使DNＡ分子某些基因去阻遏而加速转录開放；也可使胞质中核蛋白体上蛋白质磷酸化而直接加速细胞蛋白质合成的翻译過程等，見表11-7。肾上腺素通過第二信使cAMP，磷酸化激活磷酸化酶b激酶，再通過磷酸化激活磷酸化而增進糖原分解，也同步通過磷酸化克制糖原合成酶活性從而克制糖原合成，糖原分解增長而糖原合成減少两者配合的成果，最终是使血糖浓度升高的生化机制，為激素调整經典实例，如图11-3所示。三、激素通過细胞内受体的调整作用机理脂溶性激素调整代謝的作用机理，是激素直接進入细胞内，与胞质（或核内）受体特异結合形成活性复合物，由于受体构象变化可從胞质移入细胞核中作用于染色体DNA上激素反应元件（hormoneresponseelementHRE），增進或克制相邻构造基因转录的開放或关闭從而发挥代謝的调整作用，肾上腺糖皮质激素诱导糖异生关键酶合成的增長即通過此机制，其中间环节也包括激素受体活性复合物進入靶细胞核内後，与某些非组蛋白結合调整构造基因的開放、影响DNA、组蛋白、非组蛋白三者的結合，诱导某些蛋白质合成而产生生物效应。胰岛素调整代謝的作用机理胰岛素是人們认识最早、治疗糖尿病应用最广泛的激素药物之一，糖尿病的发病率在内分泌腺疾病中居首位，且胰岛素受体在体内肝、骨骼肌、心肌及脂肪细胞中分布拾分广泛，但人們對胰岛素发挥作用的生化机理，至今也尚未完全清晰。胰岛素重要与靶细胞膜上的嵌入糖蛋白受体結合而发挥作用。鼠肝细胞胰岛素受体是由2個α亚基与2個β亚基构成的四聚体（αβ）2，二种亚基分子量分别是135kda与95kda，亚基间以二硫键相连。α亚基在靶细胞浆膜外侧,可与胰岛素結合,β亚基為跨膜构造，在浆膜内C端有酪氨酸蛋白激酶活性。當胰岛素与其受体α亚基結合後，可激活其β亚基上酪氨酸蛋白激酶活性，作為启動開关，受体蛋白自身1146、1150和1151位酪氨酸残基磷酸化活化後，再磷酸化從而活化胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）蛋白质分子中特定的酪氨酸残基，再深入与Src同源构造域2（Srchomology2domain，SH2）的蛋白质分子結合，從而活化细胞信号传递途径，再级联放大效应作用于下游蛋白质分子從而发挥调整靶细胞糖、脂等代謝与细胞生長、分化等作用。第三节整体水平的综合调整整体调整就是神經－体液调整。在整体调整中，神經系统可协调调整几种激素的分泌。在整体水平上，就激素而言，也不是單一激素，而是多种激素共同协调，综合對机体代謝進行调整。例如调整机体血糖浓度的恒定就有降血糖激素与一组升血糖激素共同作用的成果，使机体血糖浓度虽然是在餐後与饥饿時都不會有太大的波動。饥饿時的代謝调整饥饿在平常生活与工作中常有，更是病理状况，例如昏迷、胃肠道手术後、消化道严重疾病、厌食等時常見的状况。人肝糖原的總量大概100g，饥饿半天理论上肝糖原已完全耗尽，但实际上人几天不進食，血糖浓度仅趋向減少，但人尚清醒并维持生命，這是胰岛素、胰高血糖素以及肾上腺素、肾上腺皮质激素等分泌综合调整作用的成果，其中包括脂肪動员、酮体生成增長以补充葡萄糖供能的局限性，骨骼肌等组织中蛋白质分解的加强，以氨基酸作為原料加强肝中的糖异生作用，同步外周组织中葡萄糖运用減少、酮体运用的增長以保证大脑与紅细胞中葡萄糖的持续供应，甚至大脑也可增長酮体的运用以节省运用葡萄糖等。此時，血糖浓度的低水平维持，是饥饿時机体综合调整的重要目的。虽然心肌、骨骼肌等组织可以运用脂肪酸、酮体或