2026年生物类似药研发中的质量可比性研究：策略与实践

2026/04/302026年生物类似药研发中的质量可比性研究：策略与实践汇报人:1234CONTENTS目录01

生物类似药研发概述与法规框架02

质量可比性研究核心概念03

变更风险评估与研究设计04

质量可比性研究内容与方法CONTENTS目录05

工艺性能与稳定性比较研究06

可比性桥接研究与案例分析07

挑战与未来展望生物类似药研发概述与法规框架01生物类似药的核心定义生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已批准的原研生物药具有高度相似性的治疗用生物制品，其氨基酸序列与原研药一致，且在关键质量属性（如活性、纯度、稳定性）上与原研药高度相似。生物类似药的研发定位生物类似药并非原研药的完全复制，而是基于与原研药的头对头对比研究，通过证明其相似性来支持上市，无需重复原研药全部的非临床和临床试验，从而缩短研发周期、降低研发成本。提升药物可及性的重要价值生物类似药的研发与上市能够有效降低医疗成本，提高生物药的可及性，满足患者对高价原研生物药的治疗需求，尤其在肿瘤、自身免疫性疾病等领域具有重要的社会意义。推动医药产业创新发展生物类似药的研发促进了生物医药产业的良性竞争，激励企业在工艺优化、质量控制等方面进行技术创新，同时为原研药企的后续研发提供市场空间，推动整个行业的技术进步和产业升级。生物类似药的定义与研发意义全球主要监管机构法规要求ICHQ5E指南核心要求ICHQ5E指南明确可比性研究是生物制品生产工艺变更评价的基础，要求通过质量特性评估确定变更前后产品的安全性和有效性，必要时需进行非临床或临床桥接试验。FDA可比性研究相关规定FDA发布的《可比性方案》要求生物类似药在生产工艺变更后，需提交详细的可比性研究数据，包括多批次平行检测结果，以证明变更未对产品质量产生不利影响。EMA指南关键要点EMA指南强调可比性研究需关注产品质量特性的高度相似性，不仅包括常规放行检测，还需进行扩展表征分析，如高级结构、糖基化等，确保变更前后产品的一致性。中国NMPA技术指导原则中国NMPA发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则》要求生物类似药与原研药进行全面的质量可比性研究，包括原液和制剂的质量对比、稳定性研究及必要的桥接试验。中国NMPA生物类似药指导原则要点

相似性评价核心要求生物类似药应与原研药在质量、安全性和有效性方面具有高度相似性，并非完全相同。需通过全面的药学比对研究、非临床研究和临床研究证明相似性。

药学研究重点内容药学研究需包括原液和制剂的质量特性对比，涵盖理化性质、生物学活性、纯度、杂质等关键质量属性。应采用先进的分析方法进行头对头比较，如扩展表征分析。

临床可比性研究要求临床研究通常包括药代动力学（PK）、药效动力学（PD）比较研究和临床安全性及有效性比对研究。对于适应症外推，需提供充分的科学依据。

数据提交与监管沟通申请人应按照NMPA规定的申报资料要求提交完整的可比性研究数据。在研发过程中，可与监管机构进行早期沟通，以解决技术难题，提高申报效率。2026年行业发展趋势与质量挑战

技术创新驱动研发模式变革2026年，AI辅助疫苗设计（如AlphaFold预测抗原三维结构）、mRNA递送系统优化（如新型LNP成分）及连续生物制造技术（如ATF系统）成为生物类似药研发主流趋势，推动研发效率提升，但同时对质量控制的实时性和精准性提出更高要求。

监管科学与标准协同演进全球监管机构（如FDA、EMA、NMPA）持续更新可比性研究指南，强调基于风险的评估和全生命周期管理。例如，ICHQ5E要求结合扩展表征和强制降解研究，而中国《生物类似药研发与评价技术指导原则》进一步明确头对头对比的深度与广度。

复杂产品带来的质量可比性难题随着双特异性抗体、ADC及基因治疗产品等复杂生物类似药的涌现，其结构异质性（如糖基化修饰、电荷异构体）和生产工艺复杂性显著增加，传统可比性研究方法难以全面捕捉质量差异，需开发更灵敏的分析技术（如HPLC-MS联用）和统计学工具。

全球化与本土化合规的平衡挑战生物类似药企业在国际化进程中，需同时满足不同地区的监管要求（如欧美市场的BE研究数据与中国的人群特异性数据），面临多区域法规协调、供应链质量一致性（如跨国生产场地的工艺转移可比性）及注册申报策略优化等多重挑战。质量可比性研究核心概念02可比性研究的科学内涵与目标可比性研究的核心定义可比性研究是通过评估可能影响产品安全性和有效性的质量特性差异，确定变更前产品的非临床和临床研究数据与变更后产品相关性的研究。其核心在于证明变更未对产品安全性、鉴定、纯度和活性产生不利影响，而非要求质量特性完全相同。可比性研究的主要目标可比性研究的目标是通过收集和评估相关数据，确认生产工艺变更后产品的质量、安全和有效性。理想情况下证明变更前后产品质量具有可比性，若无法证明或发现重大差异，则需额外的非临床或/和临床桥接实验。质量可比性的关键判定标准具有可比性意味着产品的安全性、鉴定、纯度和活性等应高度相似，并且能以现有知识充分预测，确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。可接受标准需根据工艺和产品质量历史数据设定，且不能低于质量标准。与原研药质量相似性的判定标准

01关键质量属性（CQAs）的高度相似性生物类似药需在鉴定、纯度、活性、安全性等关键质量属性上与原研药高度相似。例如单克隆抗体的糖基化修饰、电荷异构体、二级及高级结构等需通过头对头对比分析证明相似性。

02质量标准的一致性与可接受范围生物类似药的质量标准应基于原研药质量标准及自身工艺数据科学设定，其可接受标准不得低于原研药质量标准。可接受标准包括定量标准（如含量范围）和定性标准（如图谱比较），需排除任何无正当理由的数据。

03批次间一致性与工艺稳健性生物类似药生产工艺需具备良好的稳健性，变更后至少3批连续商业化规模样品的质量应一致，并与原研药历史数据具有可比性。通过对工艺步骤、参数、过程控制结果的比较，证明变更后工艺控制能力不低于原研药。

04稳定性数据的可比性需同时开展原液和制剂的稳定性研究，包括加速条件、实时条件下的稳定性数据，必要时进行强制降解研究。通过比较降解产物及降解动力学，证明生物类似药在稳定性趋势上与原研药具有可比性，以确保货架期内质量稳定。关键质量属性（CQAs）的识别方法

基于产品特性的识别分析生物类似药的分子结构（如一级结构、二级结构、高级结构）、翻译后修饰（如糖基化、氧化）及生物学活性，确定与安全性和有效性直接相关的属性，如单克隆抗体的结合亲和力、电荷异构体分布。

基于工艺理解的识别通过对生产工艺各步骤（如细胞培养、纯化、制剂）的深入研究，评估工艺参数对产品质量的潜在影响，识别易受工艺波动影响的质量属性，如发酵过程中的产物纯度、层析步骤的杂质去除效果。

基于风险评估的识别采用ICHQ9风险评估工具，结合历史数据和文献报道，对潜在质量属性进行风险等级划分，优先关注高风险属性。例如，利用故障模式与影响分析（FMEA）评估宿主细胞蛋白（HCP）残留对患者免疫原性的风险。

基于临床数据的识别参考原研药及类似药的临床研究数据，分析质量属性与临床疗效、安全性之间的关联，如通过对比不同批次产品的临床不良反应发生率，识别与免疫原性相关的关键质量属性。变更风险评估与研究设计03工艺变更的分类与风险等级划分

工艺变更的常见类型生物类似药研发中的工艺变更类型多样，主要包括为改进生产工艺、增加生产规模、提高产品稳定性以及根据法规要求进行的变更。这些变更可能涉及生产过程的多个环节，从细胞培养、纯化到制剂等。

基于影响程度的变更分类根据对产品质量、安全性和有效性潜在影响的程度，工艺变更可分为微小变更、中等变更和重大变更。微小变更对产品的影响通常较小，而重大变更则可能显著改变产品特性，需要更全面的评估。

风险等级划分的核心原则风险等级划分一般采用ICHQ9中概述的风险评估程序，侧重于产品及其特性。评估需考虑变更对工艺和产品的理解、变更类型以及产品开发阶段等因素，以确定可比性研究的范围和深度。

不同变更类型的风险特征微小变更不能获得可比性产品的风险很低；重大变更则有较高的不能获得具有可比性产品的风险。例如，生产规模的扩大可能属于重大变更，而生产过程中某个非关键参数的微小调整可能属于微小变更。风险评估在可比性研究中的核心作用ICHQ9中概述的风险评估程序是确定可比性研究是否需要开展、以及研究深入程度的基础，有助于明确研究范围、批次选择、分析方法及所需研究类型（如扩展表征、强制降解等）。风险评估的关键考量因素风险评估应侧重于产品及其特性，需考虑工艺变更的类型（从微小变更到重大变更），对于微小变更，不能获得可比性产品的风险很低；而重大变更则存在较高风险。可比性风险与研究内容的关联风险评估结果直接指导可比性研究内容的确定，例如，针对特定风险可能需要开展病毒去除/灭活效果验证、中间品保存研究、过滤膜和层析柱使用寿命研究等。基于ICHQ9的风险评估程序可比性研究方案设计要点

基于风险评估的研究范围确定采用ICHQ9风险评估程序，结合变更类型（微小、中等、重大）及对产品特性的潜在影响，确定可比性研究的深度与广度，重点关注可能影响产品安全性和有效性的质量特性。

科学合理的批次选择策略根据变更类型选择批次：重大变更通常选择变更后≥3批连续商业化规模样品；中等变更选择变更后3批；微小变更可选择≥1批。需考虑产品开发阶段、工艺理解及历史数据，必要时采用括号法或矩阵法并提供科学依据。

前瞻性可接受标准制定可接受标准应基于工艺和产品质量历史数据设定，不低于质量标准，分为定量（满足范围要求）和定性（图谱比较）标准。需考虑ICHQ6B中质量标准设定原则，排除数据应有充分理由。

全面的研究内容设计方案需涵盖工艺性能比较（工艺步骤、参数、过程控制、杂质去除能力等）、质量比较（常规放行检测与扩展表征分析，如结构、电荷异构体、糖基化等）及稳定性比较（加速、实时条件，必要时包括强制降解研究）。批次选择策略与科学依据01批次选择的核心原则批次选择需综合考虑产品开发阶段、变更类型及对工艺和产品的理解，以科学和风险评估为基础，确保能充分反映变更前后产品质量的一致性。02不同变更类型的批次数量要求重大变更一般选择变更后≥3批连续的商业化规模样品；中等变更选择变更后3批连续的商业化规模样品；微小变更可选择≥1批连续的商业化规模样品。03批次选择的法规参考与灵活性FDA建议比较平行检测多个单独产品批次，ICHQ5E规定已上市产品应对恰当批次进行变更后分析。采用括号法、矩阵法减少批次或缩小研究规模（扩大规模变更除外）需提供充分科学依据。质量可比性研究内容与方法04原研药与生物类似药放行检测项目的一致性要求生物类似药的常规放行检测项目需与原研药保持高度一致，涵盖鉴别、纯度、活性、安全性等核心质量属性，以确保与原研药的质量相似性。单抗原液关键放行检测项目示例常用单抗原液放行检测项目包括生物学活性、蛋白质含量、纯度（SEC-HPLC）、电荷异构体（IEC-HPLC）、宿主细胞蛋白（HCP）、残余DNA、内毒素等。放行检测方法的可比性验证要点生物类似药需对放行检测方法进行验证，确保方法的准确性、精密度和适用性，必要时与原研药检测方法进行比对，证明结果的一致性和可靠性。常规放行检测项目对比分析扩展表征技术的应用与数据解读

扩展表征的核心目标与技术范畴扩展表征旨在通过更全面的分子结构分析，检测常规放行检测无法识别的细微差异，核心覆盖初级结构、高级结构、翻译后修饰（如糖基化、氧化）及纯度分析，为质量可比性提供深度科学依据。

关键扩展表征技术及其应用场景主要技术包括：HPLC-MS用于电荷异构体与糖基化位点分析，圆二色谱（CD）评估二级结构，差示扫描量热法（DSC）检测热稳定性，以及肽图分析鉴定一级结构完整性。例如，单克隆抗体需通过N-糖链图谱对比确认糖基化模式一致性。

头对头对比分析的数据解读原则采用变更前后产品平行实验设计，重点关注关键质量属性（CQAs）的相似度，如电荷异质性分布重叠度、糖型比例偏差范围（通常要求±10%以内）、热变性温度（Tm）差异不超过1℃。当检测结果超出历史数据波动范围时，需结合风险评估判断是否启动桥接试验。

扩展表征与可比性结论的关联性扩展表征数据是可比性论证的核心支持，若所有分析显示变更前后产品质量特性高度相似（如结构一致性、降解途径一致），可简化或豁免非临床/临床桥接；若发现潜在影响安全性的差异（如新氧化位点），则需通过额外实验验证其影响。可接受标准制定原则与实例

前瞻性与科学性原则可接受标准应基于产品特性、工艺历史数据及质量源于设计（QbD）理念前瞻性制定，确保能科学反映变更前后产品质量的可比性。

与质量标准的关系可比性研究的可接受标准不得低于产品质量标准，除非有充分的科学依据证明其合理性，以保障产品的基本质量要求。

定量与定性标准分类定量标准需设定明确的范围要求，如含量测定的90.0%-110.0%；定性标准则通过图谱比较（如HPLC色谱图、电泳图谱）评估一致性。

ICHQ6B原则的应用制定时需考虑变更对生产工艺验证、特性鉴定、批分析数据、稳定性数据及非临床/临床经验的影响，遵循ICHQ6B关于质量标准设定的基本原则。

实例参考：单抗原液关键质量属性以单克隆抗体为例，其纯度可接受标准通常设定为：SEC-HPLC主峰面积≥98.0%，电荷异构体主峰含量在85.0%-95.0%之间（参考Table3放行检测项目）。统计学方法在可比性评价中的应用

描述性统计与数据可视化通过计算均值、标准差、中位数等描述性统计量，结合箱线图、散点图等可视化手段，直观呈现变更前后质量属性数据的分布特征与集中趋势，初步判断数据可比性。

假设检验与等效性分析采用t检验、ANOVA等假设检验方法，评估变更前后质量属性是否存在统计学显著差异；对于关键质量属性，可通过等效性检验（如双单侧t检验）确定其在预设的等效区间内，证明变更未引入不利影响。

多变量统计分析技术运用主成分分析（PCA）、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）等多变量统计方法，综合考察多个质量属性的整体变化趋势，识别潜在的变异模式，更全面地评估产品质量的整体可比性。

统计过程控制与趋势分析结合控制图（如X-R图、I-MR图）等统计过程控制工具，监控变更后工艺的稳定性及质量属性的波动情况，通过趋势分析预测长期生产中质量的一致性，为可比性结论提供动态依据。工艺性能与稳定性比较研究05关键工艺参数（CPP）波动控制评估生产过程中关键工艺参数（如温度、pH值、溶氧浓度等）的变异系数（CV），通常要求关键CPP的CV值控制在5%以内，确保工艺参数在设定范围内稳定运行。过程控制结果与历史数据一致性对比变更后工艺的过程控制结果（如中间产物纯度、收率）与变更前历史数据，要求关键质量属性（CQAs）的检测结果在历史数据均值±3倍标准差范围内，证明工艺稳定性。杂质去除能力验证评估变更前后生产工艺对有关物质、宿主细胞蛋白（HCP）、残留DNA等杂质的去除效率，要求杂质去除率不低于变更前水平，且符合质量标准要求，必要时需开展病毒去除/灭活效果验证。批间一致性评价通过对连续3批及以上商业化规模产品的质量属性（如活性、纯度、异构体分布）进行统计分析，要求批间相对标准偏差（RSD）≤10%，证明工艺的批间稳定性和可重复性。生产工艺稳健性评估指标中间产物质量对比分析关键工艺步骤中间产物对比对变更前后生产工艺中关键步骤（如细胞培养、纯化、病毒灭活等）的中间产物进行质量特性对比，包括产物浓度、纯度、相关杂质水平等，确保工艺变更对中间产物质量无不利影响。杂质去除能力评估重点评估变更前后生产工艺对有关物质、宿主细胞蛋白（HCP）、宿主细胞DNA（HCD）及外源因子等杂质的去除能力，必要时开展病毒去除/灭活效果验证，确保中间产物安全性。工艺参数与过程控制结果比较比较变更前后工艺参数（如温度、pH、溶氧等）及过程控制结果与历史数据的差异，分析工艺变更对中间产物质量一致性的影响，确保变更后工艺控制能力不低于变更前。中间品稳定性及储存条件研究开展变更前后中间品在不同储存条件（如温度、时间）下的稳定性研究，评估其质量变化趋势，为制定合理的中间品储存条件和有效期提供依据。稳定性研究方案设计（加速与强制降解）加速稳定性研究设计要点加速稳定性研究通常在40℃/75%相对湿度条件下进行，旨在短期内模拟药品在室温或冷藏条件下的长期变化趋势，可用于预测药品货架期。方案需包含原液和制剂（如适用）的同步考察，至少采用3批变更后商业化规模样品。强制降解研究的关键参数强制降解研究通过暴露于极端条件（如高温、光照、氧化、极端pH）产生较高降解水平，以比较变更前后产品的降解途径和动力学差异。ICHQ5E强调其对理解产品降解途径潜在差异的重要性，但早期可比性研究可暂不开展。稳定性研究的样品与检测项目样品应包括变更前后的原液和制剂（如原液变更影响制剂），检测项目除常规放行项目外，还需关注降解产物变化。采用头对头比较方式，重点分析产品相关物质和杂质的差异，确保变更后产品降解特性与变更前一致。稳定性数据的可接受标准制定可接受标准需基于历史数据设定，不得低于质量标准，分为定量（如含量范围）和定性（如色谱图谱对比）标准。需考虑ICHQ6B中质量标准设定原则，结合工艺变更对稳定性数据的潜在影响进行科学评估。降解途径解析的科学意义降解途径解析是评估变更前后产品质量可比性的关键，可识别因工艺变更可能引发的新降解路径，确保产品安全性和有效性。ICHQ5E强调需通过稳定性数据理解降解途径潜在差异及产物相关物质和杂质的变化。强制降解研究的应用策略强制降解研究通过在加速条件下产生较高降解水平，可短期内对头对头比较变更前后批次的降解产物及动力学。2026年行业实践中，该方法常用于揭示微小工艺变更对产品稳定性的潜在影响，但早期可比性研究可能无需强制降解。降解产物的对比分析方法采用扩展表征分析技术，如HPLC-MS等，对降解产物的种类、含量及变化趋势进行对比。重点关注与产品安全性相关的降解产物，如氧化产物、聚合体等，确保变更后产品的降解谱与原研或变更前产品高度相似。降解动力学的评估指标通过比较降解速率常数、半衰期等动力学参数，评估变更前后产品在相同储存条件下的降解行为一致性。可接受标准需基于历史数据设定，排除任何异常数据需有充分科学理由，且不得低于质量标准要求。降解途径与产物差异性评估可比性桥接研究与案例分析06非临床桥接研究的必要性与设计非临床桥接研究的触发条件

当质量数据对确定可比性不充分，或在可比性研究中发现影响产品安全性和有效性的重大差异时，需开展非临床桥接研究以证明可比性。非临床桥接研究的核心目标

通过非临床研究数据，补充证明变更前后产品在安全性和有效性方面的可比性，为监管机构评估变更的可接受性提供科学依据。非临床桥接研究的主要内容

ICHQ5E中涉及的非临床研究包含药代动力学（PK）、毒理学等方面，旨在评估变更对药物体内行为和潜在毒性的影响。非临床桥接研究的设计原则

应基于科学和风险评估，设计合理的研究方案，包括实验模型、样本量、检测指标等，确保研究结果的可靠性和针对性。临床桥接试验的关键考量因素

桥接试验的启动条件当质量数据对确定可比性不充分时，需启动临床桥接试验。重点关注变更前后产品在安全性或有效性方面存在潜在差异的情形，如高级结构变化、免疫原性风险增加等。

试验设计的科学性要求应采用头对头对比设计，以变更前产品为对照，评估变更后产品的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及免疫原性。样本量需基于统计学原理确定，确保能检测出有临床意义的差异。

免疫原性评估的重点需重点监测抗药抗体（ADA）的发生率、滴度及中和活性。对于治疗性蛋白药物，中和抗体可能影响药效或引发不良反应，需结合PK/PD数据综合评估其对安全性和有效性的影响。

数据整合与决策标准桥接试验数据需与质量可比性研究结果整合分析。若PK/PD参数在预设等效区间内，且免疫原性无显著差异，可支持变更的可比性；否则需进一步开展临床试验或调整生产工艺。单克隆抗体生物类似药可比性研究案例

案例背景与研究目标以某阿达木单抗生物类似药为例，旨在通过全面的质量对比研究，证明其与原研药在质量特性、安全性和有效性方面具有高度相似性，支持其注册上市。

关键质量属性（CQAs）头对头对比对原液和制剂的理化特性（如分子量、等电点）、生物学活性（如与靶抗原结合力、中和活性）、纯度与杂质（如HCP、HCD、聚集体含量）及糖基化修饰等关键质量属性进行头对头检测，结果显示各项指标均在预设可接受标准范围内，与原研药高度相似。

稳定性与工艺性能比较开展加速和长期稳定性研究，对比变更前后产品在不同储存条件下的质量变化趋势，包括活性降低率、降解产物生成等。同时，对生产工艺的关键步骤参数、批间一致性及杂质去除能力进行评估，证明生物类似药生产工艺稳健，与原研药工艺性能可比。

桥接试验的必要性与结果基于质量可比性研究数据，结合产品特性和临床风险评估，判断是否需要进行非临床或临床桥接试验。该案例中，因质量数据充分证明相似性，仅需开展小规模人体药代动力学桥接试验，结果显示生物类似药与原研药的药代动力学参数无统计学显著差异，进一步支持了其可比性。免疫原性与保护效力的可比性疫苗类产品可比性研究需重点关注免疫原性，包括中和抗体滴度、抗原特异性T细胞反应（如干扰素-γ和白细胞介素-2水平）等指标。假病毒中和试验可用于评估变更前后疫苗对变异株的交叉保护能力，需证明与原研疫苗在保护效力上具有高度相似性。佐剂与递送系统的变更评估佐剂（如AS03的角鲨烯油水乳剂系统、CpGODN）和递送系统（如mRNA疫苗的LNP）是疫苗有效性的关键。变更时需评估其对免疫应答强度、类型及安全性的影响，如LNP的粒径分布（PDI）、离子化脂质比例等关键参数的可比性，必要时需进行动物模型攻毒实验验证。病毒滴度与灭活/减毒效