临床流行病学（第4版）课件 第六章 实验流行病学

第六章实验流行病学临床流行病学第四版experimentalepidemiology目录原理、特点、分类和应用；1设计要点与实施；2资料整理与分析3实验流行病学应注意的问题4第一节概述一、实验流行病学的概念（原理）将研究对象随机分为试验组和对照组（也可以是多组），试验组接受实验措施（人为地施加或减少某种因素），对照组接受对照措施或安慰剂，追踪观察实验措施的作用结果，然后比较两组或多组人群的结局（outcome），进而对干预措施的效果做出评价二、特点

1.属于前瞻性研究，即必须直接跟踪研究对象2.有干预措施，必须对试验组施加一种或多种干预措施（与观察性研究根本不同）3.对研究对象随机分组4.有均衡可比的对照组第一节概述随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+试验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－第一节概述三、分类㈠现场试验

现场试验(fieldtrial)是在社区的现场条件下以尚未患所研究疾病的人群作为研究对象，以个体为单位将研究对象随机分组，对其中一组人群人为施加或去除某一干预因素作为试验组，而另一组人群不施加干预因素作为对照组，随访观察并比较两组的预期结局（包括发病、死亡或某种健康状况的变化等）的差异，判断干预措施的效果。第一节概述㈡社区干预试验(communityinterventiontrial)

以尚未患所研究疾病的人群作为研究对象，以社区为单位进行抽样、分组和干预，随访观察一定时间，并比较不同社区人群预期结局的发生率，判断干预措施的效果。社区干预试验接受干预的基本单位是社区或人群亚组，常用于对某项预防措施或方法进行效果考核或评价。第一节概述㈢临床试验(clinicaltrial)是在医院或其他医疗照顾环境下进行的试验，其研究对象是病人。将患有所研究疾病的同类病人随机分为两组，一组施予临床措施（采用新的药物或新的疗法），称为试验组，另一组施予对照措施（如常规治疗）作为对照组，随访观察并比较和评价临床措施的效果。第一节概述三、应用实验流行病学主要应用于以下四个方面：①验证病因假设：常用于疾病流行因素和病因的研究；②评价疾病的防制效果和预后影响因素；③评价某药物或疗法的效果或不良反应；④筛检与诊断的研究和评价。第一节概述（一）确定试验的目的

首先应充分了解并掌握所研究问题的现状，要明确为什么要进行这项试验，所进行的试验要解决什么问题，解决这样的问题有什么意义。

原则：一次试验最好解决一个问题。第二节设计要点与实施

一、临床试验的设计要点与实施（二）选择合适的设计类型

随机对照试验（randomizedcontroltrial,RCT）单病例随机对照试验（NofoneRCT）交叉对照试验（cross-overcontroltrial,COCT）析因设计试验（factorialdesigntrial，FDT）前后对照试验（before-aftercontroltrial，BAT）非随机对照试验（non-randomizedcontroltrial,NRCT）历史对照试验（historicalcontroltrial,HCT）序贯试验(sequentialtrial,ST)

第二节设计要点与实施

（三）选择研究对象

临床试验的对象往往是患某种疾病的病人，入选时要有明确的疾病诊断标准。诊断明确的病例不一定都符合研究的要求，要视研究的目的和具体条件制定研究对象的纳入标准，以便保证研究对象主要特征的匀质性。纳入标准的条件应宽严适当，一旦确定就要坚持执行，不要轻易改变。在排除标准中，主要列出对治疗措施有禁忌症或不依从者，如有心肝肾功能不全者或孕妇、哺乳期妇女等特殊个体。第二节设计要点与实施

（四）估算样本含量1、影响样本量的主要因素（1）试验的效果即试验组与对照组所比较效应指标差值的大小（2）第一类（α）错误的概率，即出现假阳性错误的概率。第二节设计要点与实施

（3）第二类（β）错误的概率，即出现假阴性错误的概率。

（4）单侧检验或双侧检验，单侧检验比双侧检验所需样本量小。

（5）研究对象分组数量：分组数量越多，则所需样本量越大。第二节设计要点与实施

2、样本量的估计（1）计数资料（非连续变量）的样本大小估计：当两组样本量相等时，可按下列公式计算样本大小

第二节设计要点与实施

式中：n为试验组与对照组各自需要的样本量P1，P2：分别为两组预期结局的发生率

P：（P1+P2）/2：为α水平相应的标准正态差

Zβ：为β水平相应的标准正态差

第二节设计要点与实施

（2）计量资料的样本大小估计：指身高、体重、血压、血脂和胆固醇等数值资料。如按样本均数比较，当两组样本量相等时，可按下列公式计算样本大小第二节设计要点与实施

式中：n为试验组与对照组各自需要的样本量S为两组样本所在总体标准差的估计值

δ为为两样本均数的差值

为α水平相应的标准正态差，为β水平相应的标准正态差

第二节设计要点与实施

（五）随机化分组随机化是实验流行病学设计的一项重要原则，即每个研究对象被分配到试验组和对照组的机会是均等的，不受人为因素的影响和干扰。这样分组目的是平衡试验组和对照组已知与未知影响因素的分布，使两组具有更好的可比性，使研究结果更加可靠。第二节设计要点与实施

随机分组的方法：简单随机分组（simplerandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）区组随机分组(clusterrandomization)第二节设计要点与实施

（六）设立对照在评价干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，合理的对照能成功的将干预措施的真实效应客观的、充分的显现出来，使研究者能做出正确的评价。

第二节设计要点与实施

影响实验流行病学效应的因素：⑴不可预知的结局(unpredictableoutcome)

⑵向均数回归（regressiontothemean）⑶霍桑效应(Howthorneeffect)

⑷安慰剂效应(placeboeffects)

⑸潜在的未知因素的影响

第二节设计要点与实施

设立对照的方式主要有以下几种

:标准对照（有效对照）安慰剂对照自身对照交叉对照空白对照第二节设计要点与实施

在研究时采用“盲法”也是保证研究过程两组有可比性的手段。盲法可分为单盲、双盲及三盲。①单盲（singleblind）:单盲是指只有研究者知道实验分组情况，研究对象不知道自己属于哪一组。一般处理方法是给予对照组以安慰剂。（七）盲法的应用第二节设计要点与实施

②双盲(doubleblind):双盲是指研究的观察者和研究对象都不知道每个对象被分配到哪一组，需要第三者来负责安排、控制整个试验。

③三盲（tripleblind）:三盲是指不仅观察者和研究对象不知道分组情况，而且负责资料收集和分析者也不知道分组情况。

第二节设计要点与实施

（八）干预措施的选择和实施临床试验所采用的干预措施首先要有充分的依据证明它的有效性和安全性，否则不容许作为临床试验的目的使用。试验措施的正确实施对于研究效应的评价亦很重要，所以干预措施的统一或标准化是临床试验效应评价的前提。第二节设计要点与实施

（九）确定试验效应指标和观察期限在选择试验效应指标时，要符合灵敏性好、特异性强、经济可行、能反映远期效应和具有良好的依从性等要求。根据试验目的、研究效应（结局事件）出现的周期等，确定研究对象开始观察与终止观察的日期。第二节设计要点与实施

（十）随访和资料收集随访观察的内容主要包括：①干预措施的执行情况；②相关影响因素的信息；③结局变量或判断结局变量的各种资料。一般可通过调查表和病例报告（casereportform,CRF）表获取，有时结局变量需要对研究对象做体检或采样检测才能获得。第二节设计要点与实施

现场试验和社区干预试验的设计原则与过程同临床试验基本相同：包括明确研究目的、确定研究类型、选择试验对象、确定试验现场、确定样本含量、随机化分组等，但研究场所、研究对象和效应观察指标等不同。二、现场试验和社区干预试验的设计要点与实施第二节设计要点与实施

一、资料的整理和分析实验流行病学的资料整理和分析与其它他流行病学研究基本相同。首先需对收集的资料进行核对、归类，然后对资料的基本情况进行统计学描述和分析推断。在进行试验设计时，要规定资料的整理分析及效果评价的指标与方法。第三节资料的整理与分析

资料整理分析的基本思路：①试验人群接受干预措施的情况；②接受干预措施的试验组和对照组的可比性分析；③比较试验组和对照组的效应（包括发病率、病死率、治愈率等）差异，评价干预因素对疾病的影响。第三节资料的整理与分析

二、评价实验效应的主要指标结局指标频率指标计量指标频率指标治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率…预防措施抗体阳转率发病率感染率…计量指标治疗措施血压胆固醇…预防措施抗体几何平均滴度…第三节资料的整理与分析

1、评价临床试验效应的指标（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率第三节资料的整理与分析

（4）病死率（5）绝对危险降低率（ARR）（6）相对危险降低率（RRR）（7）需治疗人数（numberneededtotreat,NNT）（NNT=1/ARR）第三节资料的整理与分析

2、评价现场试验和社区干预试验的指标（1）保护率（P.R）

（2）效果指数（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗体阳转率（4）抗体几何平均滴度（GMT）第三节资料的整理与分析

第四节实验流行病学应注意问题

一、排除(exclusions)二、退出（withdrawal）

1.不合格（ineligibility）

2.不依从（noncompliance）

三、失访（losstofollow-up）四、伦理（ethics）五、沾染与干扰（contaminationandinterference）一、排除（exclusion）

排除指在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加试验者以及不符合标准者，均应排除。经过排除后，可提高研究结果的真实性，但可能会影响研究结果的外推。被排除的研究对象越多，能够涵盖的总体人群越小。第四节实验流行病学应注意问题

二、退出（withdrawl）

指研究对象在随机分配后从试验组或对照组中退出。这不仅会造成原定的样本量不足，降低研究效率，而且会产生偏倚。研究对象退出的原因包括不合格和不依从。第四节实验流行病学应注意问题

三、失访（losttofollow-up）

指研究对象因迁移、意外死亡或与本病无关的其他疾病死亡等造成的无法随访。在实验流行病学中应尽量通过各种方式（包括电话访问、信访等）调查研究对象以减少失访，失访率一般不要超过10%。在资料分析时，不但要考虑两组失访率的差异，而且要考虑失访的原因，组间是否可比。第四节实验流行病学应注意问题

四、伦理（ethics）

在实验流行