临床流行病学（第4版）课件 第十三章 诊断试验

第十三章诊断试验研究临床流行病学目录第一节概述1第二节

诊断试验研究设计2第三节

诊断试验的评价3第四节

提高诊断试验效率的方法4为什么要学习诊断试验的研究？临床实践的实际需要循证医学的重要内容及时取舍或灵活应用新的诊断试验（试剂、药物、方法）提高业务素质，减少患者不必要的经济开支

内容提要举例在没有明显充血的呼吸困难患者中诊断射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)具有挑战性。已经提出的几种诊断方法，尚未进行很好的信效度验证。科学问题与运动期间升高的肺毛细血管楔压(PCWP)的侵入性金标准相比，H2FPEF和HFA-PEFF算法在诊断射血分数保留(HFpEF)的心力衰竭方面的性能如何？举例通过诊断试验，证明H2FPEF在门诊评估不明原因呼吸困难较HFA-PEFF表现更好。第一节概述

诊断试验（diagnostictest）是指应用各种实验技术、医疗仪器及其它手段对患者进行检查，以对疾病作出诊断的试验，即通过应用某一诊断方法或多种诊断方法的综合运用将就诊者区分为患某病的病人和非病人，并对确诊的病人给予相应的治疗。开始暴露出现症状临床前可检查期

疾病发生治疗筛检康复残疾、死亡

易感期

临床前期

临床期

图13-1疾病自然史与筛检试验和诊断试验示意图诊断图13-2筛检试验与诊断试验流程示意图筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人可疑病人目的发现可疑病人对病人进行确诊要求快速、简便、安全，高灵敏度复杂、准确性和特异度高费用经济、廉价花费较高处理用诊断试验确诊严密观察和及时治疗筛检试验与诊断试验的区别金标准待评价方法同步盲法比较判定该方法分辨目标疾病能力第二节

诊断试验研究设计金标准目标人群病人非病人待评价的诊断试验评价指标＋－＋－图13-3诊断试验方法的评价与选择程序确定金标准活/尸检手术发现微生物培养特殊检查影像诊断长期随访的结果“金标准”是相对的，选择应结合临床具体情况当前国内外公认最好的准确可靠的诊断方法能够肯定或排除某种疾病的最可靠的方法实际工作中并非总是可行可能复杂且昂贵带来痛苦有时效性选择研究对象用金标准对研究疾病诊断为“患者”的病例组和“无病”的对照组随机化原则，确保样本的代表性和试验结果的外推性来自多家不同区域或不同级别的医院（为了外推性）患病人群包括各型患者（程度、阶段和有无并发症）无病人群最好选择需要与研究疾病鉴别的其他疾病慎用志愿者和其他健康人群估计样本量检验水准

α

（越小，样本量越大）容许误差

δ

（越小，样本量越大）灵敏度/特异度

P

（P=50%时，样本量最大，越远离50%，样本量越小）估计样本量当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式：正态分布中累积概率等于α／2时的Ζ值待评价筛检方法的灵敏度或特异度当预期的灵敏度和特异度<20%或>80%时，资料呈偏态分布，需要对率采用平方根反正弦转换：Zα/2

指正态分布中累积概率的Z值（如Z0.05/2=1.960，Z0.01/2=2.576）δ

容许误差，一般取总体率（灵敏度或特异度）100（1-α）%置信区间宽度的一半。P为诊断试验预期的灵敏度或特异度估计样本量统计软件PASS，GPower等可直接计算样本量病例组样本量计算—预期灵敏度对照组样本量计算—预期特异度盲法判定盲法判定是指研究者预先不知道病例被金标准划分为“有病”或“无病”的情况。盲法研究的目的是为了避免研究者的主观因素对研究结果的影响，使结果更具有真实性。Type受试者研究者统计师单盲√××双盲√√×三盲√√√诊断试验的观察指标及界值确定诊断试验的观察指标及界值确定

观察指标客观指标：客观的仪器或试剂进行测量的定量指标，如体温、血压、血糖、心电图、血尿常规等主观指标：患者的主诉等定性指标，如疼痛、不舒服、失眠半主观指标：临床医生的主观感觉或判断，如肿块的硬度、大小等采用客观、特异的诊断标准判断诊断结果的标准具体、明确统计学方法：百分位数法正态分布法临床判断法ROC曲线法确定判断标准的方法确定判断标准的方法绝大多数正常人的人体形态、机能和代谢产物等生理及生化指标常数，也称正常值。由于存在个体差异，生物医学数据并非常数而是一个范围，故常采用医学参考值范围作为判定正常和异常的参考标准，但这不是金标准。统计学方法百分位数法：适用于偏态分布或分布类型不确定或适用于偏态分布有极端值的数据，常以第95%百分位数或99%百分位数的数值作为标准正态分布法：适用于正态分布的数据，使用平均值±2倍标准差确定判断标准的方法小于胎龄儿（Smallforgestationalage，SGA)：出生时体重在相同胎龄平均体重的第10个百分位以下的婴儿年龄别体重Z评分统计学方法百分位数法：正态分步法：确定判断标准的方法例如：男性，50岁，收缩压150mmHg无临床表现，但患冠心病、脑卒中的危险要比同龄的

血压较低者高2倍。因此，诊断标准应规定的比150mmHg低；若预后过程较好则诊断标准可定的比150mmHg高。统计学方法通过大量的临床观察或研究者根据临床经验人为规定的数值ROC曲线的用途用来决定最佳临界点比较两种或两种以上诊断试验的价值ROC的涵义与起源

受试者工作特征曲线（receiver/relativeoperatingcharacteristiccurve，ROC）或感受性曲线（sensitivitycurve）ROC曲线研究历史

1950’s雷达信号观测能力评价

1960’s中期实验心理学、心理物理学

1970’s末与1980’s初诊断医学确定判断标准的方法以灵敏度为纵坐标、（1-特异度）为横坐标绘制成曲线，图中对角线下的面积为随机诊断产生的曲线下面积。ROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，诊断准确性越高。确定判断标准的方法图13-4ROC曲线图13-5

界值与灵敏度和特异度的关系确定判断标准的方法第三节

诊断试验的评价指诊断试验所获得的测量值与实际值相符合的程度，是评价诊断试验对有病或无病的识别能力。灵敏度、假阴性率特异度、假阳性率约登指数似然比

真实性（validity，效度，准确度）诊断试验的评价-真实性灵敏度灵敏度（sensitivity，Sen）/真阳性率（truepositiverate，TPR）诊断试验能将实际患病的人正确诊断为患者的能力灵敏度越大，试验发现阳性的可能性越大

n为实际患病的患者数(n=a+c)诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d只与病例组有关诊断试验的评价-真实性漏诊率漏诊率：诊断试验将实际患病的人错误的诊断为非患者的比率也叫假阴性率（falsenegativerate,FNR）漏诊率=1-灵敏度

诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d诊断试验的评价-真实性特异度特异度（specificity,Spe）/真阴性率（truenegativerate,TNR）诊断试验将实际无病的人正确的诊断为非患者的能力特异度越大，实际无病的人被判断为阴性的可能性越大

只与非病例组有关n为实际非患病的患者数（n=b+d）诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d诊断试验的评价-真实性误诊率一项诊断试验将实际无病的人错误的诊断为患者的比率也叫假阳性率（falsepositiverate,FPR）误诊率=1-特异度诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d

诊断试验的评价-真实性诊断试验的评价-真实性

Youden指数（Youden’sindex）/正确诊断指数诊断试验中灵敏度和特异度之和减去基数（1或100%)表示诊断试验发现真正患者和非患者的总的能力取值-1~1，取值越大，诊断试验的准确性越高（一般认为应>0.7）

n1为实际患者人数；n2为实际无病人数似然比（likelihoodratio,LR）诊断试验中患者出现某种检测结果（如阳性或阴性）的概率与非患者出现相应结果的概率之比。是一个相对较稳定的指标，不受患病率的影响，在选择诊断试验时应选择阳性似然比高的方法。诊断试验的评价-真实性阳性似然比：筛检/诊断试验中，真阳性在‘有病’患者中的比例与假阳性在‘无病’

例数中比例的比值。真阳性率/假阳性率说明筛检/诊断试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大

+LR=[a/(a+c)/b/(b+d)]=灵敏度/(1-特异度)诊断试验的评价-真实性阴性似然比诊断试验中，假阴性在‘有病’例数中的比例与真阴性在‘无病’例数中比例的比值。假阴性率/真阴性率说明筛检/诊断试验正确判断阴性的可能性是错误判断阴性可能性的倍数比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大

-LR=[c/(a+c)/d/(b+d)]=(1-灵敏度)/特异度诊断试验的评价-真实性例：

70例糖尿病患者及510例正常人在口服葡萄糖２小时后进行血糖试验，若以血糖≥7.2mmol/L为阳性标准，其检测结果如表，用上述指标对此诊断试验的真实性进行评价。筛检试验血糖测定金标准合计糖尿病病人正常人阳性62(a)

162(b)

224阴性8(c)

348(d)356合计70510580诊断试验的评价-真实性灵敏度＝62/(62+8)×100%＝88.57%特异度＝348/（162+348）×100%＝68.24%假阴性率＝8/（62+8）×100%＝11.43%假阳性率＝162／（162+348）×100%＝31.76%约登指数＝88.57%＋68.24%－1＝0.57粗一致性=(62+348)/580*100%=70.69%诊断试验的评价-真实性筛检试验血糖测定金标准合计糖尿病病人正常人阳性62(a)

162(b)

224阴性8(c)

348(d)356合计70510580可靠性(reliability)也称信度、精确度（precision）或可重复性（repeatability）

指在相同条件下用某测量工具（如筛检试验）重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度。影响诊断试验可靠性的因素试验方法与条件的影响观察者的变异被观察者的变异诊断试验的评价-可靠性变异系数（Coefficientofvariance,CV）符合率（Agreementrate）诊断试验的一致性分析测定值标准差/测定值均数同一批研究对象两次诊断结果均为阳性与均为阴性的人数之和/所有进行诊断试验人数(a+d)/(a+b+c+d)×100%观察一致性机遇一致性非机遇一致性实际一致性Kappa值评价指标诊断试验的评价-可靠性诊断试验的评价-可靠性符合率符合率（agreement/consistency）、精密度（precision）、一致率（consistencyrate）或正确分类率（correctclassificationrate,CCR）一项诊断试验重复测量相同研究对象结果一致的患者数与非患者数之和占所有参加诊断试验人数的比率

Kappa值评估不同医生对同一人群的诊断结果的一致性适用于分类变量的可靠性分析诊断试验的评价-可靠性Kappa解释-1两医生的判断完全不一致<0观察一致率比机遇造成的一致率还低0观察一致率完全由机遇所致>0观察的一致程度大于因机遇一致的程度1两医生的判断完全一致诊断试验的评价-可靠性Kappa值一致性强度0弱0.00-0.20轻0.21-0.40尚好0.41-0.60中度0.61-0.80高度0.81-1.00最强Kanidis和Koch提出判断标准：Kappa分析诊断试验的评价-可靠性当K<0.6时，需进行假设检验，验证K值因机遇所致的可能性

例：临床经验相似的甲乙二医生阅片结果如下:

表1甲、乙医生阅读胸片诊断结果甲医生诊断乙医生诊断肺门淋巴结核正常合计肺门淋巴结核46（a）10（b）56（r1）正常12（c）32（d）44（r2）合计58（c1）42（c2）100（N）两医生的观察一致率（PO）诊断试验的评价-可靠性机遇一致率（PC）

非机遇一致率＝

1－机遇一致率＝

100%－51%＝49%

实际一致率＝

观察一致率－

机遇一致率＝78%－51%＝27%

Kappa值也可直接求取

诊断试验的评价-可靠性临床应用价值临床应用价值指经诊断试验后能使多少原来未发现的病人得到及时诊断和治疗。以及因此而创造的经济和社会价值。评价收益的常用指标有预测值、成本-效益分析、成本-效果分析等。预测值（predictivevalue）绩效评价在已知试验结果的条件下，表明有无疾病的概率试验结果为阳性（阴性）时，有多少概率患病（无病）阳性预测值（positivepredictivevalue,+PV）

试验阳性结果中真正有疾病的概率阴性预测值（negativepredictivevalue,-PV）

试验阴性结果中真正无疾病的概率

绩效评价预测值/诊断价值阳性预测值是试验阳性结果中真正有疾病的概率

阳性预测值（PV+）=[a/(a+b)]×100%阴性预测值是试验阴性结果中真正无疾病的概率

阴性预测值（PV-）=[d/(c+d)]×100%诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d阳性预测值、阴性预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系，根据Bayes定理可用以下公式：预测值与受检人群目标疾病患病率的关系绩效评价绩效评价预测值受到试验灵敏度、特异度和患病率的影响

患病率不变时灵敏度越高，阴性预测值越高，医生更有把握判断阴性结果为非患者特异度越高，阳性预测值越好，医生越有理由判断阳性结果为患者

灵敏度和特异度一定时，患病率越低，阳性预测值越差诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性400100500阴性100400500合计5005001000患病率50%，灵敏度80%，特异度80%诊断试验金标准合计实际患病实际无病阳性40190230阴性10760770合计509501000患病率5%，灵敏度80%，特异度80%阳性预测值=400/500=80%阴性预测值=400/500=80%阳性预测值=40/230=17.1%阴性预测值=760/770=98.7%绩效评价预测值受到试验灵敏度、特异度和患病率的影响人群患病率的波动远大于试验本身的特异度和灵敏度的变化范围。因此，应特别注意患病率对试验结果的影响。当患病率很低时，即使一个试验的灵敏度和特异度均很高，仍会有许多假阳性，使阳性预测值降低。在高危人群中进行诊断试验，能够得到更为高效的结果，避免人力、物力的浪费。图7－7预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系较粗的曲线代表灵敏度和特异度均为95%时的预测值较细的曲线代表灵敏度和特异度均为85%时的预测值图中实线为阳性预测值曲线虚线为阴性预测值曲线卫生经济学效果评价

成本--效果分析（cost-effectivenessanalysis）

指研究实施筛检计划投入的费用及其获得的生物学效果。成本--效益分析（cost-benefitanalysis）

指研究实施筛检计划投入的费用及其获得的经济效益比较。成本--效用分析（cost-utilityanalysis）

指研究实施筛检计划投入的成本与取得的生命质量改善之

间的分析评价方法。绩效评价第四节

提高诊断试验效率的方法提高试验效率时应注意：选择合适而正确的指标,对计量指标应选择恰当的截断点(cut-offpoint)尽量运用客观指标对指标的测量，要把方法及可能影响结果的步骤及条件都要标准化提高诊断试验效率的方法提高患病率（验前概率）联合试验平行（并联）试验系列（串联）试验混合试验提高患病率（验前概率）当诊断试验的基本性质不变时，阳性预测值随患病率升高而加大当似然比固定时，验前概率提高，验后概率也会加大提高诊断试验效率的方法可通过询问病史，筛查高危人群，职业或特殊暴露人群，设立专科门诊等提高被检查人群的患病率在实际工作中为了提高诊断试验的灵敏度和特异度，常联合两项或多项以上的试验以诊断同一疾病。以提高筛检的灵敏度或特异度，增加筛检的收益，这种方式称为联合试验。这种联合有两种主要的形式，即串联和并联。联合试验提高诊断试验效率的方法

在实施筛检时，可采用多项筛检试验检查同一受试对象，以提高筛检的灵敏度或特异度，增加筛检的收益，这种方式称为联合试验。系列（串联）试验全部筛检试验结果均为阳性者才定为阳性

可以提高特异度平行（并联）试验全部筛检试验中，任何一项筛检试验结果

阳性就可定为阳性。

可以提高灵敏度提高诊断试验效率的方法联合试验系列（串联）试验：几个试验中只要有一个试验呈阴性即诊断为阴性，而全部试验均为阳性才能判为阳性提高诊断试验效率的方法联合试验试验A试验B判断结果系列试验++++---不必做-提高诊断试验效率的方法尿糖诊断试验血糖诊断试验糖尿病患者非糖尿病患者+-4020-+8030++30010--805940合计5006000糖尿病尿糖诊断试验和血糖诊断试验的联合试验结果提高诊断试验效率的方法尿糖诊断试验血糖诊断试验糖尿病患者非糖尿病患者+-4020-+8030++30010--805940合计5006000糖尿病尿糖诊断试验和血糖诊断试验的联合试验结果提高诊断试验效率的方法尿糖诊断试验血糖诊断试验糖尿病患者非糖尿病患者+-4020-+8030++30010--805940合计5006000糖尿病尿糖诊断试验和血糖诊断试验的联合试验结果提高诊断试验效率的方法尿糖诊断试验血糖诊断试验糖尿病患者非糖尿病患者+-4020-+8030++30010--805940合计5006000糖尿病尿糖诊断试验和血糖诊断试验的联合试验结果提高诊断试验效率的方法尿糖诊断试验血糖诊断试验糖尿病患者非糖尿病患者+-4020-+8030++30010--805940合计5006000糖尿病尿糖诊断试验和血糖诊断试验的联合试验结果尿糖试验的灵敏度68