CN112384510B Rip1抑制性化合物以及制备和使用其的方法 （里格尔药品股份有限公司）

2021.01.04PCT/US2019/0304732019.05.02WO2019/213445EN2019.11.07WO2017136727A2,2017.08.10First-in-ClassReceptorInterRIP1抑制性化合物以及制备和使用其的方法的化合物、药物组合物和/或组合可以用于在体2R1是-NRdRd，其中两个Rd基团连同其结合的氮一起提供任选被一个或多个Re和/或Rg基团取代的具有至少一个选自氮和氧的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团，其中Rg是卤素、1-6烷基或两个Re基团连接在一起从而提供具有至少一个选自氮和氧的杂原子的非芳香族3-15元基团连同其结合的氮一起提供具有至少一个选自氮和氧的杂原子的非芳香族3-15元杂环一个选自氮和氧的杂原子的非芳香族第二3-153述第二3-15元杂环和由所述两个Rd基团形成的所述3-15元杂环提供包含至少两个环的螺5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述螺环基团在螺环系统述第二3-15元杂环基团和由所述两个Rd基团形成的所述3-15元杂环基团提供具有两个或456711.一种化合物或其药物组合物用于制备治疗受试者中的疾病的药物中的用途，其中所述用途包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的如权利要求1-9中任一项所述的化合物、受试者患有或怀疑患有或正发展所述疾病，其中所述疾病是涉及受体相互作用蛋白-18149[0002]本申请要求于2018年5月3日提交的美国临时申请号62/666,452的较早提交日期免疫信号传导中涉及的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传导方面起到中心和与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的其他独立地是Ra或Re；或(ii)两个Rd基团连同其结合的氮一起提供C3-10杂环基团；对于每次出1-6烷基用蛋白-1(RIP1)激酶与以下接触：根据所述式中任一项所述的化合物和/或本文公开的种[0026]还公开了一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)治疗有效量的根据所述式中任一项所述的化合物和/或本文公开的种类(或其药学上可接述化合物的治疗有效量的药物组合物；其中所述受试者患有或怀疑患有或发展所述疾病，所述疾病涉及受体相互作用蛋白-1(RI[0029]提供以下术语和方法的解释以更好的描述本披露并指导本领域普通技术人员实60707080)22232R703-M+3R702R703-M+3R70)2-)2M2+)2707070)R70CO2-M+2R707080)270)80)270702-M++++M+7070-M+80)2232R703-M+3R702R703-M+3R703-2+)23-2M2+)2707070)R702-M+2R7070)270702-M+2R70NR70C(O))270C(NR70)R70-S-M+。SR70-M+80)222R703-M+3R702R703-M+3R7032-+)232-M2+)O-M+80和M+是如先前所定义的。有立体和位置异构体。除非另有明确说明，否则脂肪族基团包含一至二十五个碳原子(C1-6至十(C3-10一个或多个取代基取代(在脂肪族链中对于每个亚甲基碳多达两个取代基，或者在脂肪族[0052]“低级脂肪族”是指含有从一至十个碳原子的脂肪族基团((C1-6[0055]“烷基”是指饱和的脂肪族烃基基团，该烃基基团具有从1到至少25个碳原子的或未经取代的。举例来说，此术语包括直链或支链的烃基基团，如甲基(CH3)、乙基(-族碳环基团具有单环(例如苯基)或其中至少一个环是芳香族的多个稠环(例如1,2,3,4-四2和-CF3。族的氮不是意指包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确地定义为这样。O-烷基或-O-环烷基)、-O-芳香族(包括-O-芳基和-O-杂芳基两者)、-O-芳烷基，或者-OR’)2烷基或-O-环烷基)、-O-芳香族(包括-O-芳基和-O-杂芳基两者)、或-O-芳烷基，或者-OR’雾化助剂。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy[雷明顿：药学科学与实[0081]“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员将已知的衍生自各种有机和无 钠盐。C1-6烷基约六个碳之间)。根据本发明的化合物的公开的示例性实施例的酰胺和酯可以根据常规方录]的第14卷，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign[药物设计中的生物可逆载体]，编辑EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociation[美国制药协会]和[0100]本文公开了可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症的化合述C3-10杂环基团被一个或多个Re和/或Rg基团取代，和/或除了两个Rd基团结合的氮以外具e基团连接在一起从而与跟这两个Re基团结合的Rb基团一起提供C3-10杂环基团，O；1是RbC4-9杂环基团被一个或多个Re基团取代，和/或除了两个Rd基团结合的氮以外具有一个或多Rd独立地是Ra或Re；或(ii)两个b连同两个Re基团一起可以提供以下螺环：[0127]可以由Rb基团及其附接的两个Re基团提供双环基团。双环基团环A苯基基团的碳原子。双环基团可以是任何双环基团，包括稠合双环基团和桥接双环基2是甲基并且R3是氢。4和/基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,22,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基异2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基-1H-1,24,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,24,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,24-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][12,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三[0176]在一些实施例中，所述化合物中的一种或多种可以包括剂，这样使得至少一种化合物和治疗剂的有效时间段与至少一种其他化合物和/或治疗剂效时间段独立地可以彼此重叠或不重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施例[0182]这些和其他有用的抗癌剂化合物描述在MerckIndex[默克索引]，第13版，(O'NeilM.J.等人编辑)MerckPublishingGroup[默克出版集团](2001)；以及Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics[治疗的药理学基础]，第12版，[0183]在CTLA4抗体中可以与本公开的抑制剂组合使用的是由百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)以YERVOY8出售的伊匹木单抗。剂(如纳武单抗和lambrolizumab)和PD-L1抑制剂(如派姆单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/[0185]用于与本公开的抑制剂组合的另外的化疗剂包括抗-SLAMF7试剂(如人源化单克单抗(lirilumab)(BMS-986015))和抗-CD137试剂(如完全人源性单克隆抗体尤尔单抗例是axicabtageneciloleucel和替萨根微核[0189]与本公开的化合物组合有用(特别是在治疗恶性肿瘤中)的激酶抑制剂的实例包抗(clazakiumab)、斐扎克单抗(fezakinumab)、斐替克单抗(fletikumab)、马瑞林单抗(mavrilimumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、三瑞林单抗(sarilumab)、赛库克单抗[0195]抗炎剂-类固醇(例如布地奈德)、非类固醇抗炎剂(例如氨基水杨酸盐(例如柳氮种抗体(例如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗-T-细胞抗体获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前可从惠氏-斯特公司(Wyeth-Ayerst)的商标名称Rapamune从诺华公司(Novartis)的商标名称Sandimmune和雅培公司(Abbott)的商标名称Gengraf下史克公司(GlaxoSmithKline)的商标名称Imuran下获得；并且抗体目前可从奥托生物技术公司(OrthoBiotech)的商标名称Orthoclone下、诺华公司(Novartis)的商标名称Simulect(巴利昔单抗)下以及罗氏公司(Roche)的商标名称Zenapax(达利珠单抗)下获得；[0197]鸟苷酸环化酶C受体激动剂或肠促分泌素--例如在Linzess名下出售的利那洛肽包括第一脱保护步骤，从而提供胺化合物300。然后通过使胺化合物与适合的酸偶联伴侣地认识到适合脱保护的其他酸和碱。可以使用能够促进胺化合物300的游离胺和酸偶联伴侣302的酸官能团之间的酰胺形成的试剂来进行酰胺形成步骤。可以使用在本公开的益处基)-六氟磷酸鏻、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-六氟磷酸鏻、溴-三吡咯烷-六氟磷酸鏻[0218]公开的化合物，以及其组合和/或药物组合物可以用于通过在体内或离体使激酶组合、或其药物组合物可以用于治疗其中抑制RIP1或涉及RIP1途径是治疗上有用的病症。器官移植排斥或移植物抗宿主病有关的免疫调节障碍。可以用所述化合物(或其药物组合物或组合)治疗的炎性障碍或免疫调节障碍的实例包括但不限于器官或组织的移植、通过骨质(substantiaosseadentis)的病变，血管球性肾炎、通过预防脱毛或提供头发发生[0227]美国风湿病学会(ACR)已经制定了定义RA的改善和临床缓解的标准。一旦此类参[0235]有用的可注射的制剂包括水性或油性媒剂中的一种或多种活性化合物的无菌悬剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于滞化合物和一种适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末[0244]适合于使用商业上可获得的鼻内喷雾装置的鼻内给予的水性悬浮液制剂的具体TWEEN880;0.55mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(115mg/ml)；苯乙醇(14mg/pH是约5.5的pH。[0245]适合于经由吸入施用化合物的水性悬浮液的另一具体实例含有20mg/mL的公开的[0246]对于眼部施用，所述一种或多种活性化合物可以配制成适合于向眼睛施用的溶或多种活性化合物的递送媒剂的熟知的实例。还可以采用某些有机溶剂(如二甲亚砜在预防上进行施用以实现预防益处。治疗益处意指正在治疗的潜在障碍的根除或缓解和/与过敏症相关的症状的严重性或持续时间上报告减少时提供治疗益处。作为另一个实例，在哮喘的上下文中的治疗益处包括在哮喘发作开始后的呼吸改善或哮喘发作的频率或严[0252]如由本领域普通技术人员已知的，公开的化合物的优选剂量可以取决于各种因患有多于一种病症的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的病症(例如肺气肿、或多种化合物或其药物组合物的剂量和施用频率还将取决于所述一种或多种公开的化合实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的IC50或EC50的活性化合物的循环血液PharmaceuticalBasisofTherapeutics[药物治疗基础]，第1章，第1-46页，Pergamon领域普通技术人员可以调整这样的信息以确定适合于人类估本文公开的化合物实施例的功效，和/或可以用于确定可以提供所需功效的化合物实施[0258]公开的化合物的剂量将典型地在从大于0mg/kg/天(例如0.0001mg/kg/天或[0260]包含一种或多种公开的化合物的药物组合物典型地包含从大于0至高达99％的公开的化合物的药物组合物包含从约1至约20总重量百分比的公开的化合物和其他治疗剂，[0269]步骤3-向(S)-3-氨基-50.3mmol)和T3P(丙基膦酸酐溶液(50％wt.在乙酸乙酯中)。将反应混合物在室温下搅拌色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷(3/7至9/1)洗脱)，从而提供呈白色固体的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR(CDCl3,[0281](S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)异噁唑-3-甲酰胺1HNMR(CDCl3,400MHz)7.69(m,1H),3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,400MHz)4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,400MHz)8.55(s,[0301](S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(1[1,4]氧氮杂卓-3-基)异噁唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,400MHz)7.28(m,5H),7.02(d,J=苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,400MHz)7.28(m,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,[0317]N-((3S)-7-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺1HNMR(CD3OD,400MHz)7.32(m,并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺MSm/e:502[0324](S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,2Hnmr(400MHz,CDCl3)δ8.06.68(1H,d,J2.5Hz,氧苯并氧杂吖庚因H-9),5.06(1H,dt,J11.0,7.5Hz,氧苯并氧杂吖庚[0327](S)-5-苄基-N-(7-(2-苄基-代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-1,24-氧代-2,3,4,5-四氢苯并