从依从性角度谈骨质疏松的治疗

内容骨质疏松的诊断与流行病学目前骨质疏松症的治疗现状和依从性唑来膦酸治疗骨质疏松症的患者倾向性调查1骨质疏松症:定义WHO(1994)

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。NIH(2001)

骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,20012诊断要点临床通用指标：发生脆性骨折及/或骨密度（BMD）低下寻找或除外继发性原因3脆性骨折史的临床意义无论骨密度高低，既往有过脆性骨折史即可直接诊断骨质疏松症脆性骨折：一般为轻微外伤（如：低于身高的坠落、跌倒等）导致骨折或无外伤史但有骨折的表现发生过一次骨折，再次骨折风险明显增加4AdaptedfromWHOTechnicalReportSeries921.Geneva:WorldHealthOrganization;2003.诊断正常骨量降低骨质疏松重度骨质疏松BMDT值:

与正常青年女性比较降低标准差*不低于-1−1~−2.5低于−2.5低于−2.5并伴有脆性骨折每降低一个标准差，代表着骨密度水平降低10%~12%

每降低一个标准差骨折危险性增加1.5~2.5倍WHO骨质疏松诊断BMD参考指标5遗传或不可变因素年龄*女性亚洲人、白种人既往骨折史*家族成员髋部骨折史*身材矮小骨形态学神经肌肉系统疾病*可变因素停经后缺乏激素治疗低体重人群*钙剂或维生素D缺乏不适当的锻炼长期制动易跌倒人群视力差者*酗酒吸烟*长期激素治疗**与BMD无关的危险因素.AdaptedfromKanisJA,etal.Lancet.2002;359:1929-1936.骨质疏松骨折的危险因素6骨质疏松症的流行病学全球约有2亿女性患有骨质疏松症160~70岁之间的女性约1/3患有骨质疏松症

80岁或以上的女性约2/3患有骨质疏松症

约有30%的50岁以上的妇女伴有一处或多处椎体骨折2约1/5的50岁以上的男性会在余生发生骨质疏松性骨折11.IOF,2005()2.DennisonE&CooperC,HormRes,2000;54suppl1:58-637骨质疏松导致骨折，

明显增加社会医疗费用支出（中国）1.JBMR2000;15:2019-20252.中华流行病学杂志1996年2月17卷第一期3.Datafrom2005MOH4.Datafrom2000中国统计局北京地区2005年实际医疗费用支出为131亿3北京每年仅50岁以上新发骨松性骨折病人数超过1.7万1,2,4北京每年因骨质疏松骨折增加医疗费用超过5.1亿81.NationalOsteoporosisFoundation.2005.Availableat:/osteoporosis/stats.htm.

2.HeartDiseaseandStrokeStatistics:2006Update.Circulation.E-pubaheadofprint,January2006.Availableat:/cgi/content/abstract/CIRCULATIONAHA.105.171600v1.

3.CancerFacts&Figures2005.AmericanCancerSociety.Availableat:/docroot/MED/content/downloads/MED_1_1x_CFF2005_Estimated_New_Cases_Deaths_by_Sex_US.asp每年骨质疏松骨折与

其他系统疾病发病率比较（英国）9发生过椎体骨折患者1年内再发骨折风险051015202530髋部椎体所有四肢腕部3.623.5317.351.5826.081年内再骨折发生率(%)**BasedonKaplan-Meieranalyses.DatafromLindsayR,etal.OsteoporosInt.2005;16:78-85.10随着年龄增加骨折风险增加:

女性和男性5年内骨折发生率股骨近端骨折椎体骨折其他常见骨折微骨折051015202530人群发病率%WomenMenWomenMenWomenMen≥8070–7960–69AgeGroup(y)AdaptedfromCenterJR,etal.Lancet.1999;353:878-882.11与1990年比较，2050年全球女性髋部骨折发生率预计至少增加240%1

1.

GullbergB,etal.OsteoporosInt.1997;7:407–413;2.CooperC,etal.OsteoporosInt.1992;2:285–289

0200000400000600000NorthAmericaEuropeOceaniaAsiaLatinAmerica19902050227500050岁以上女性髋部骨折人数预测2估计髋部骨折人数未来几十年内，

髋部骨折发生率会显著增加12骨质疏松症是威胁着人类健康的普遍疾病，使患者死亡率，致残率增加，医疗费用增加随着人口的老龄化，这一问题会日益严重小结13内容骨质疏松的诊断与流行病学目前骨质疏松症的治疗现状和依从性唑来膦酸治疗骨质疏松症的患者倾向性调查14*Insomecountries,calciumandvitaminDareavailableonlybyprescription.目的是通过生活方式的改变预防骨折发生饮食的补充钙剂*维生素D*锻炼预防跌倒髋部护具非药物治疗15防治骨质疏松的药物SERMs:选择性雌激素受体调节剂PTH:甲状旁腺激素16AdaptedfromWHOTechnicalReportSeries921.Geneva:WorldHealthOrganization;2003.谁应该接受骨质疏松治疗?目前WHO的观点骨密度低于–2.5患者骨量降低患者伴有多个骨折危险因素个体化治疗很重要未来的WHO指南很有可能根据患者10年骨折风险判断是否应该给予药物治疗17中华医学会

“骨质疏松症临床诊疗指南”推荐骨质疏松症的药物治疗适应证已有骨质疏松（T<-2.5）或已发生过脆性骨折已有骨量减少（-2.5<T<-1.0）并伴有骨质疏松症危险因素者18使用抗骨吸收药物治疗骨质疏松症的理论依据骨质疏松症患者…骨量降低骨微结构破坏骨吸收与骨形成平衡被打乱骨组织更加脆弱抗骨吸收治疗…降低骨转换率防止骨微小结构的进一步破坏增加骨量强化骨组织降低骨折风险19双膦酸盐治疗骨质疏松降低骨转换率提高椎体与髋部骨密度降低椎体骨折风险降低髋部骨折风险数据不统一迅速提升骨密度以及降低骨转换指标迅速降低骨折风险长期疗效的维持骨质疏松症抗骨吸收效果最强的一类药物长期安全性20患者与医生对于疾病的不重视诊断率低全球普遍面临的问题，慢性疾病的长期依从性与疗效依从性差长期依从性差不遵守用药方法与建议骨质疏松治疗的实际障碍21未满足的需求改善骨质量双膦酸盐类药物已经明确其在提高骨密度的疗效足够的用药量目标：降低骨折风险骨质疏松治疗理想模式与现状22“发达国家对于慢性疾病的长期治疗依从性平均只有50%，发展中国家依从性更低。无可否认的是，多数患者难以遵守复杂的用药方法。”“与改善药物结构相比，提高患者对于治疗的依从性可以更好的提高药物治疗效果”WHO,2003长期治疗依从性差是一个普遍的问题23很多因素对于骨质疏松治疗依从性有直接影响1荷兰进行的药物研究显示，给药间隔以及胃肠道不良反应是导致口服双膦酸盐治疗依从性差的主要原因2

药物相关因素患者相关因素疾病相关因素其他因素不良反应用药方法用药频率药物数量价格给予治疗的药物预防或治疗疾病身体状态异常无法正常服药生活方式被打乱或者不方便缺乏疾病知识缺乏社会支持对疾病的否认患者对于治疗的观点缺乏症状需要长期治疗治疗未带来显著的改善，如症状减轻发病率的增加继续治疗的负担（时间，费用等）医患关系SambrookP.Compliancewithtreatmentinosteoporosispatients.Anongoingproblem.Aust

FamPhysician2006;35:135-8.Penning-vanBeestFJ,GoettschWG,ErkensJA,HeringsRM.Determinantsofpersistencewithbisphosphonates:astudyinwomenwithpostmenopausalosteoporosis.ClinTher2006;28:236-42.依从性的影响因素？24所有骨质疏松患者治疗的持续性均不理想一项为期一年的回顾性研究中(N=58,109)患者的治疗:所有治疗: 持续性<25%雷洛昔芬: 平均221天双膦酸盐: 平均245天雌激素: 平均262天雌激素+孕激素:平均292天McCombsJ,etal.Maturitas.2004;48:271-287.25依从=MPR

80%持续=用药间隔<30天

57%不依从43%依从

80%间断20%

持续SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-102224个月的调查结果

口服双膦酸药物治疗的依从性差26治疗的依从性和给药频率相关OsterbergL,BlaschkeT.NEnglJMed.2005;353:487-497.DataarefromClaxtonAJ,etal.ClinTher.2001;23:1296-1310.1009080706050403020100依从治疗患者比(%)每日1次每天2次每天3次每天4次给药频率27Penning-vanBeestFJA,etal.Posterpresentedat:EULAR7thAnnualEuropeanCongressofRheumatology;June21-24,2006;Amsterdam,TheNetherlands对于双膦酸药物的治疗依从的患者比例从最初6个月时为66%，3年时降低到40%患者比例患者对于口服双膦酸药物的依从性

随着时间的延长降低28

口服双膦酸药物依从性差的主要原因长期缺乏症状患者对于治疗缺乏认识复杂的用药方法上消化道刺激症状口服吸收效果差

对于特殊给药方法的要求将影响依从性以及持续性影响依从性的因素291.ReginsterJY,etal.Bone.2006;38:S2-S6.2.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices.BoneHealthandOsteoporosis:AReportoftheSurgeonGeneral.2004.3.WeyckerD,etal.OsteoporosInt.2006;17:1645-1652.4.DowneyTW,etal.SouthMedJ.2006;99:570-575胃肠道不良反应以及严格用药方法更降低了患者的用药依从性依从性与骨折风险30结论:依从性差，使骨密度提升效果不理想依从性差，使骨折风险降低效果不理想依从性差，增加相关治疗资源的使用作者(yr)数据库(N)依从性结果Yood(03)1GroupPractice(176)<66%BMD疗效不理想Eastell(03)2IMPACTStudy(2,302)

<100%BRM降低不理想Caro(04)3Saskatchewan(11,294)>80%降低骨折风险Siris(06)4MarketScan(6,825)>80%降低骨折风险Huybrechts(06)5Protocare(38,120)<80%治疗成本增加1.YoodRA,etal.OsteoporosInt2003;14:965–9682.EastellR,etal.PresentedattheEuropeanSymposiumonCalcifiedTissues;May2003

3.CaroJJ,etal.OsteoporosInt.2004;15:1003-10084.SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-10225.HuybrechtsKF,etal.Bone2006;38:922–928

6.BriesacherBA,etal.PosterPresentationatASBMR,September2006;AbstractSA300依从性对于实际疗效的影响310.51.01.52.02.53.03.5年椎体骨密度变化率(%)

持续用药患者非持续用药患者*所有时间点P<.003***SebaldtRJ,etal.PresentedatASBMR,October2004,PosterNo.M423

1002468骨密度受到依从性的影响32低依从性高依从性骨折危险系数00.20.40.60.81.016%风险降低P<.001N=11,249CaroJJ,etal.OsteoporosInt.2004;15:1003-1008.

降低骨折风险效果受到依从性的影响337.710持续不持续0246810121429%风险降低P<.0018.511依从不依从0246810121424个月骨折风险(%)21%风险降低P<.001N=35,537SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-1022双膦酸药物降低骨折风险效果

受到依从性的影响34纠正后的骨折危险系数0.001.002.00<20%50-69%1.781.50.51.591.221.251.020-49%70-89%>90%Penning-vanBeestFJA,etal.Posterpresentedat:EULAR7thAnnualEuropeanCongressofRheumatology;June21-24,2006;Amsterdam,TheNetherlands双膦酸药物依从性(MPR)改善依从性，

可以得到更好的骨折风险降低效果35与低于一年的依从性比较，长期口服双膦酸药物可以更好降低骨折风险双膦酸药物治疗的依从性与骨折风险直接相关为达到理想的降低骨折风险效果，需要确定对于双膦酸药物治疗的长期依从性口服双膦酸的依从性骨折相对风险1~2yrsvs<1yr0.813~4yrsvs<1yr0.49*Penning-vanBeestFJA,etal.PosterpresentedatECCEO,March28–312007;Porto,Portugal.2007双膦酸药物预防骨折发生需要长期治疗(PHARMO)高质量药物流行病学数据库36口服双膦酸药物停药1年内，骨折风险几乎增加1倍(RR=1.88*)口服双膦酸药物停药2年，骨折风险增加约2倍(RR=2.87*)为达到理想的降低骨折风险作用，需要双膦酸药物的长期使用口服双膦酸药物依从性骨折相对风险停药<1yrvs继续用药1.88*停药1~2yrsvs继续用药1.97停药≥2yrsvs急需用药2.87*Penning-vanBeestFJA,etal.OralpresentationatECCEO,March28–312007;Porto,Portugal.2007口服双膦酸药物一旦停止使用，

降低骨折风险作用将迅速消失(PHARMO)37影响患者的依从性因素社会经济学因素医疗保健系统因素环境因素治疗相关因素患者因素WHO,2003我们可以做什么？38DowneyTW,etal.

SouthMedJ.2006;99:570-575.

0102030405060708090100123456789101112持续用药的时间每日一次每周一次患者比例P=NS每周一次口服双膦酸药物依从性未见显著变化39每周与每月用药间无明显差异研究结果不统一，如持续用药的研究:研究结果间存在矛盾，每月与每周用药比较并无显著优势作者结果研究赞助方ZhangetalAlnow>Risow>IbomMerck&Co,IncWeissetalAlnow>Risow>IbomMerck&Co,IncGoldetalRisow>IbomProctor&GambleCooperetalIbom+support>AlnowRocheandGSKAln=alendronate;Ib=ibandronate;om=每月一次;ow每周一次;Ris=risedronateZhangQetal.

Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.Poster

SA364

WeissTWetal.Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.PosterM358GoldDTetal.Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.PosterM367

CooperAetal.IntJClinPract2006;60:896–90540口服用药的疗效很难再提高进一步关注给药间期每三月一次一年两次一年一次最小程度影响患者生活方式胃肠外给药(静脉滴注/注射)一年一次静脉滴注双膦酸药物治疗，通过一年的良好依从性，确保实现骨质疏松治疗的实际疗效一年一次给药的优势41小结目前具有有效的治疗方式，但是实际依从性很差与其他慢性疾病一样，药物治疗的依从性差是疗效欠佳的主要原因新研发的药物将尽可能降低这一影响一年一次给药的药物，其长期有效的治疗，良好的安全性，可以显著改善患者对于治疗的依从性，从而满足实际需要42内容骨质疏松的诊断与流行病学目前骨质疏松症的治疗现状和依从性唑来膦酸治疗骨质疏松症的患者倾向性调查43国内一项骨质疏松患者的依从性

调研结果显示：TNS2007QuantitativemarketingresearchreportforAclasta1,000Dairy72%的患者能够按照医生的要求使用口服双膦酸盐3-6个月。

58%的患者能够坚持按照医生的要求使用口服双膦酸盐1年.除了经济因素的考虑，依从性差和胃肠道不良反应，严重影响骨质疏松治疗的依从性。目前使用口服双膦酸盐的患者更愿意转换成更方便、更安全和疗效更强的双膦酸盐治疗。目前使用阿仑膦酸钠的患者只能坚持3.5~4.5个月的治疗，对降低再发骨折风险并不满意。Base:N=143whowillswitchcurrentBPprescriptiontoAclasta1.C9（如果C8中产品X不为0，出示示卡）对什么样的患者您会停用福善美/固邦转而处方这个产品呢？请告诉我们在您看来最有可能的原因。(单选)*D—Daily;W--Weekly44SS-45由每周口服阿仑膦酸盐转为一年一次单次静脉输注唑来膦酸5mg的安全性45SS-46研究目的为期12个月的随机、双盲、对照研究纳入225名绝经后骨质疏松症患者静脉输注唑来膦酸5mg＋口服安慰剂52周静脉输注安慰剂＋口服70mg阿仑膦酸盐52周研究期间所有患者接受钙剂1000mg/d及维生素D400IU/d主要目的比较绝经后妇女由阿仑膦酸盐转为唑来膦酸5mg静脉治疗12个月较基线的腰椎BMD变化与继续每周阿仑膦酸盐治疗者的差异。次要目的比较4个骨转换指标12个月后较基线的变化百分比（尿NTX、血清β-CTX、P1NP、BSAP）。在一个亚组患者中进行骨活检以证实骨重建的持续。评估相对于每周口服治疗，患者对每年一次静脉输注治疗的倾向性BSAP=骨特异性碱性磷酸酶;β-CTX=beta1型胶原C端肽;

NTX=1型胶原N端肽;P1NP=1型胶原氨基末端前肽;McClungM,etal.Bone.2007;41:122-128.46SS-47人群治疗N均值(标准误)平均差异95%CI*MITT唑来膦酸5mgIV1060.120(0.273)–0.708–1.491,0.075阿仑膦酸盐70mgPO1100.828(0.288)ITT(LOCF)唑来膦酸5mgIV1130.167(0.258)

0.6461.400,0.108阿仑膦酸盐70mgPO1120.813(0.283)*95%可信区间的计算基于t分布。BMD=骨密度;LOCF=末次观测值结转;

McClungM,etal.Bone.2007;41:1