儿童B细胞型急性淋巴细胞白血病贝林妥欧单抗疗效评估的多中心研究

儿童B细胞型急性淋巴细胞白血病贝林妥欧单抗疗效评估的多中心研究多中心回顾性队列研究。分析我国14家医院2021年5月至2023年7月接受贝林妥欧单抗治疗的323例B-ALL患儿的临床资料。根据应用贝林妥欧单抗时所处的治疗阶段和疾病状态分为4组：复发难治组，复发难治组为二线治疗，其他3组为一线治疗。分析各组治疗后者纳入疗效分析，应用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间生存情结果323例患儿中男191例(59.1%),年龄6.2(3.9,10.5)岁，43例、MRD阴性组101例。复发难治组中，49例未完全缓解的患儿和92例流式细胞术MRD阳性患儿应用1个疗程贝林妥欧单抗后的完转阴率分别为71.4%(35/49)和81.5%(75/92)。应用1个疗程贝林妥欧单抗后的MRD转阴率分别为100.0%(27/27)、阴率分别为96.7%(29/30)和9/9。319例完成随访患儿的2年总生存率和无事件生存率分别为(90.6±1.7)%和(87.6±1.9)%,其中26.21,均P0.001)。128例患儿(39.6%)出现了3级及以上的不经毒性分别为101、11、26和8例。4组患儿3级及以上CRS发生率B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-cellacutelymphoblasticleukemia,B-ALL)是儿童常见的恶性肿瘤。目前儿童B-ALL5年总生存率(overallsurvival,OS)超过90%[1.22,但仍有15%~20%的患儿出现复发13.4。免疫治疗在复发难治性B-ALL中表现了较好的有效性及安全性。贝林妥欧单抗作为一种靶向CD3和CD19的双特异性抗体，用于儿童复发难治性B-ALL的治疗，显示了较好的疗效和安全性[5.6]。但在真实世界中，该药物不仅被用于复发难治患儿，也用于微小残留病(minimalresidualdisease,MRD)阳性甚至阴性的B-ALL患儿。本研究回顾性分析了我国14家医院应用贝林妥欧单抗治疗CD19阳性B-ALL患儿的有效性及安全性，旨在了解该药物在儿童应用中的疗效和安全性，为临床治疗提供参考。多中心回顾性队列研究。纳入2021年5月至2023年7月浙江大省人民医院14家医院应用贝林妥欧单抗治疗的323例B-ALL患儿为研究对象。纳入标准：(1)确诊为CD19阳性的B-ALL患儿(包含既往应用嵌合抗原受体T细胞治疗患儿);(2)随访1个月以上。排(3)急性混合表型白血病；(4)合并其他肿瘤病史。本研究已通过浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会批准并豁免知情同意 (2023-IRB-0115-P-01),临床用药获得家长或监护人的知情同意。二、方法1.临床资料：通过医院病历系统查阅并记录患儿临床资料，包括基本资料(年龄、性别、初诊情况等)、贝林妥欧单抗应用情况、疗效评估、不良反应发生情况等。根据患儿应用贝林妥欧单抗时所处的治疗阶段和疾病状态分为4组，分别分析各组治疗后的缓解率、MRD转阴率，比较4组的生存率及发生严重不良反应的差异。(1)复发巴细胞且比例>0.05或出现髓外浸润(包括中枢神经系统白血病);难治性ALL指经标准诱导治疗方案(包含激素、蒽环类药物、门冬酰胺酶、新碱类药物)后未获完全缓解。(2)巩固后MRD阳性组：一线治疗3个月及之后多色流式细胞术(multicolorflowcytometry, 用贝林妥欧单抗为二线治疗，其他3组为一线治疗。数据由分中心的抗应用7d以上者纳入疗效分析。完全缓解定义为骨髓原始幼稚淋巴细胞比例≤0.05且无髓外白血病。部分缓解指骨髓原始幼稚淋巴细胞比例>0.05~<0.20。未缓解定义为骨髓原始幼稚淋巴细胞比例≥访时间。随访截至2024年8月31日。量资料以M(Q1,Q)表示，计数资料以例(%)表示，组间比较采用x²检验或Fisher确切概率法。应用Kaplan-Meier法绘制生存一、基本资料14家医院共纳入323例接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患儿，男191例(59.1%)、女132例(40.9%),年龄6.2(3.9,10.5)岁。贝林妥欧单抗应用时间为16(14,28)d。其中复发难治组117例。4组患儿的临床资料见表1。表1贝林安欧单抗治疗的不同分组B-ALL患儿的基本临床资料L例(%)]临床特征复发难治组(117例)巩固后MRD阳性组(62例)早期MRD阳性组(43例)MRJ阴性纽(101例)初诊时WRC>50×10/1.28(65.1)诱导中期是否完全缓解“0000应用贝林妥欧单抗前髓外受累000000MFC-MRD阳性96(82.1)00贝林妥欧单抗应用时间ta)0041166.1)复发次数(次)000贝林妥欧单抗治疗前CAB-T7(6.0)000胞术；qPCR为定量PCR;NGS为二代测序；CAR-T为嵌合抗原受体T细胞：‘诱导中期指诱导治疗第15天或第19天；“包含骨超幼雅细胞比例>1.复发难治组：117例患儿中65例应用贝林妥欧单抗前骨髓已缓解，余52例应用前骨髓未缓解(幼稚淋巴细胞比例>0.05)患儿中3例应用不足7d停药，因此49例患儿治疗后进行了骨髓评估，35例(71.4%)获得完全缓解且32例获得MFC-MRD转阴，2例获得部分缓解，12例(24.5%)未缓解。贝林妥欧单抗应用14d和28d的完全缓解率分别为72.2%(26/36)和80.0%(24/30)。其中第14天评估时未缓解的10例患儿，7例在贝林妥欧单抗应用至28d时再次评估，仅2例获得缓解。96例应用贝林妥欧单抗前MFC-MRD阳性的患儿中92例应用7d以上并完成评估，75例(81.5%)应用1个疗程后获得MRD转阴。68例(58.1%)患儿后续进行造血干细胞移植，28例(23.9%)继续化疗，9例行CAR-T治疗。治疗评估为完全缓解35例患儿中有8例出现复发(22.9%),复发时间4.9(2.1,11.0)个月。阴患儿中1例贝林妥欧单抗结束19d时出现复发；NGS-MR3.早期MRD阳性组：43例患儿中3例因经济原因用药不足7d,余40例完成治疗并评估，7例应用前骨髓未缓解患儿均获得骨髓完全缓解。30例MFC-MRD阳性患儿，29例(96.7%)转阴，无患儿出现4.MRD阴性组：101例患儿中2例因神经系统不良反应停药，1例因家庭原因用药时间不足7d,余98例完成治疗，无患儿出现复阴率分别为81.5%、100.0%和96.7%,复发难治组的MRD转阴率低于转阴率为9/19,低于早期MRD阳性组的9/9(P=0.010)。323例患儿随访时间为21.7(17.6,26.8)个月，4例患儿后期失访，余319例完成随访，30例患儿死亡，死亡距开始应用贝林妥欧单抗时间为6.3(3.0,10.8)个月。30例死亡患儿中22例为复发难治组患儿，其中16例因原发病死亡(10例为应用贝林妥欧单抗后未缓解、6例为完全缓解后复发),余6例因造血干细胞移植后感染感染和出血；5例为MRD阴性组患儿，4例因感染，1例因移植后并发症死亡。319例患儿2年OS为(90.6±1.7)%,其中巩固后MRD±2.8)%、(100.0±0)%和(94.4±2.5)%,高于复发难治组的(81.3±3.7)%(x²=21.40,P0.001)(图1A)。319例患儿2年EFS为 组的EFS分别为(90.3±3.8)%、(100.0±0)%和(94.4±2.5)%,高于复发难治组的(75.2±4.1)%(x²=26.21,P0.001)(图1B)。))一删失生存时间(月)复发难治组(113例)巩固后MRD阳性组(62例)MRD阴性组(101例)复发难治组(113例)巩固后MRD阳性组(62例)MRD阴性组(101例)删失生存时间(月)0图1319例应用贝林妥欧单抗治疗的B细胞型急性淋巴细胞白血病患儿生存曲线A:不同分组总生存率比较；B:不同分组根据CTCAE第5.0版记录不良反应，323例患儿中275例(85.1%)发生至少1项与药物相关的不良事件，其中128例(39.6%)发生3级及以上的不良反应。3级及以上血液学毒性有101例，而3级以上统毒性和感染分别为11、8和26例，见表2。37例患儿因药物不良反应暂停应用贝林妥欧单抗，6例患儿因不良反应永久停药，原因为严重神经系统反应3例、胰腺炎1例、4级CRS1例、4级血细胞减少合并感染1例。表2使用贝林妥欧单抗治疗B-ALL患儿的不良反应发生情况(例次)分级感染神经毒性血液学毒性转氨酶升高发热≥3级864合计注：B-ALL为B细胞型急性淋巴细胞白血病；CRS为细胞因子释放综合征；如患儿同时发生2种及以上不良反应时按不良反应例次计数组3级及以上CRS发生率差异有统计学意义(x2=8.03,P<0.05);其他不良反应在各组问差异均无统计学意义(均P>0.05),见表3。表3使用贝林妥欧单抗治疗B-AL.I.患儿不回治疗分组≥3级不良反应发生情况【例次(%)]000000注：13-A11.为B细胞型急性淋巴细胞白血病：良反应例次计数本研究回顾性分析了我国14家医院323例接受贝林妥欧单抗治患儿的MFCMRD转阴率达到81.5%,尽管如此，该组患儿复发率仍较高(22.9%),中位复发时间仅为4.9个月，说明复发难治ALL的治疗仍面临挑战，需结合造血干细胞移植或CAR-T等强化治疗策略以巩儿的转阴率分别为12/16和9/19。这一差异提示不同检测方法在敏感性及临床意义方面存在差异，