成人肝移植中大肝综合征的诊疗进展

成人肝移植中大肝综合征的诊疗进展【摘要】肝移植历经60余年发展，其技术体系和临床理念日臻成熟，现已成为终末期肝病的标准化治疗手段。值得注意的是，成人肝移植中移植物-受体体积失配引发的大肝综合征仍是制约移植疗效的重大挑战之一。精准的术前评估、合理的手术规划及针对性的术中干预，是防控此类并发症的关键环节。随着病理机制研究的深入，延迟腹膜闭合、移植物减容、门静脉血流调控等针对性干预策略不断完善。增强现实、虚拟现实、三维打印及人工智能等创新手段的应用，更为术前评估和规划提供了多模态可视化支持。本文通过系统综述成人肝移植中大肝综合征的核心机制研究进展，系统归纳各类新技术在肝移植手术中的创新应用，以期为改善肝移植临床预后提供理论支撑及技术路线参考。【关键词】成人；肝移植；大肝综合征；移植物减容；劈裂式肝移植肝移植历经60余年的发展与革新，现已成为终末期肝病治疗的标准化方案，在全球百余个国家的临床实践中成功救治数以万计的患者［1］。近年来肝移植数量显著增长，如美国2022年实施9527例肝移植，较2012—2021年增加52%［2］。手术基数的增加必然会使一些发生概率较低的问题重新引起重视。在儿童肝移植中，因其较小的腹腔容积，移植物过大向来备受关注，同时也出现更加积极的研究机制及处理方案［3］。然而在成人肝移植中，因受体腹腔容积较大且无明确的相关指南，针对移植物尺寸过大的研究及处理方案仍存有较大空白［4］。随着肝移植手术的普及，供肝库中高体重指数供体的数量也进一步增多，移植物尺寸过大的概率也随之升高［5］。在不断推进精准医疗的现阶段，应尽所能保证每台手术的成功，进一步明确成人肝移植中大肝综合征（large-for-sizeliversyndrome，LFSS）的发生机制及处理方法。一、LFSS的定义、发生机制及诊断标准（一）定义及发生机制仍不明确LFSS是指在肝移植手术中，供肝体积（或重量）显著超过受体腹腔容量或代谢需求，导致移植物血流动力学异常或机械性压迫，进而引发的一系列症状和体征，可表现为肝功能异常、腹水、黄疸等，严重时可危及生命，死亡率甚至可达40%［6］。然而其定义有许多不确定性，首先，“大肝”的诊断标准并不统一［3］；其次，“综合征”所涵盖的症状并不确定，凡是被归咎于移植肝尺寸过大导致的症状均属于该综合征，包括腹痛、腹胀、下肢水肿、腹壁静脉曲张、黄疸、凝血障碍、转氨酶升高等［5］；最后，大肝与综合征之间的关联机制也不明确，移植物尺寸过大是否影响最终生存率并未得到真正的证实［7-8］。目前，较多研究认为LFSS的根本原因是移植体积过大导致的压迫效应，过大的移植物不仅会压迫肝静脉和肝后下腔引起流出道梗阻和肝淤血，还会导致直接的压迫性肝损伤［9-10］。另外一些研究认为，供受体之间的体型差异导致移植后的血管不匹配，引起肝脏组织大面积灌注不良是LFSS的根本原因［11］。如一项257例成人肝移植的研究中，使用大尺寸移植物的患者在移植物相关并发症发生率、90d和1年生存率上均无显著差异，但门静脉流量<80ml·min-1·100g-1肝组织使并发症风险升高3.2倍，成为近期生存率的独立危险因素［8］。LFSS是体积过大与血流异常共同参与的复杂过程，之前的研究证实了其相关性，但是并未给出确切的量化指标，也没有完整阐明发生机制。往后的研究需进一步明确其定义与发生机制，为精准医疗提供参考。（二）“大肝”的衡量指标存在不足在明确LFSS的存在及严重后果后，要清楚多大的肝脏可以被称为“大肝”。在既往研究中，供体与受体体表面积比值（donor-to-recipientbodysurfacearearatio，BSAi）、供体与受体标准化肝脏体积比值（donor-to-recipientstandardizedtotallivervolumeratio，sTLV）、移植物重量与受体右前后径比值（graftweight-to-recipientrightanteroposteriordiameterratio，GW/RAP）、供肝重量与受体体重比（graftliverweight-to-recipientweightratio，GWRW）等指标作为衡量移植肝适配程度的标准，广泛应用在手术规划中（表1）。然而，将LFSS发生的原因归咎于移植物体积与受体容量不适配导致的压迫时，这些指标存在明显不足。因为除GW/RAP以外的指标仅参考总体积或重量数据，无法体现真实的空间关系，且年龄、肥胖、供体ICU滞留过长和脂肪变性等原因也会在计算以上指标时导致误差［5］。在Paterno等［13］报道的1例肝移植中，sTLV为0.84的患者术后因肋骨骨架狭窄发生肝脏压迫性坏死，提示sTLV在评估体积适配上的不足。另外，这些指标并未将作为LFSS原因之一的血流异常相关指标纳入参考，实际临床应用中可能会误导操作，导致严重后果。近年来，一些新型技术的出现及其在医疗领域的应用为肝移植体积适配的评估带来了新方向，3D打印技术可以根据CT及MRI等影像资料，术前打印出受体的腹腔模型及供体的肝脏模型，并在体外进行模拟手术观察肝脏植入受体腹腔后情况，从而评估是否会出现肝脏压迫及血流变化［14-15］。虚拟现实（virtualreality，VR）技术可以弥补3D打印技术时间长、价格贵的缺点，依据影像学资料快速建立三维模型，并通过VR设备模拟手术过程，不仅可以评估体积适配程度,还能作为临床医师的训练工具［16］。增强现实（augmentedreality，AR）技术在具备三维重建与规划手术的同时，兼具更加重要的手术导航能力，可将术前三维模型叠加于真实术野中，实现血管与病灶的实时可视化，在体积评估后的体积缩小过程中同样可以发挥作用［17-18］。然而，新型技术的临床价值仍有待进一步探讨——这类技术普遍存在明显短板，制约了其广泛应用。如AR/VR技术的稳定性与准确性尚未达到理想标准，仍需持续优化；同时，该类技术往往需要额外投入高昂成本，可能进一步加重患者的经济负担。因此，在临床实践中可采取“分层应用”策略：先通过GWRW、GW/RAP等传统成熟指标完成初步筛查，再针对筛查中提示可能发生LFSS的高危患者，进一步运用新兴技术开展精细化评估。这种模式不仅能大幅提升新型技术应用的性价比，避免资源浪费，还能依托真实临床场景积累实践数据，从而更科学地明确其临床价值，为后续判断其是否具备替代传统指标的潜力提供依据。当新型技术的临床价值被进一步发掘与证实并得到普及后，或可弥补现阶段所使用的衡量标准存在的不足，同时结合血流学相关的预测指标，将LFSS的威胁进一步降低。而这种个体化的评价过程相较于以往的笼统标准更符合精准医疗的要求。二、大尺寸移植物的手术干预及效果（一）小儿肝移植的技术参考在儿童肝移植领域，移植肝过大相对更为常见。有研究表明，当移植物与受体的体重比超过4%时，就具有潜在的LFSS风险［19］。不过，经过长期临床实践与研究，该领域在处理这一问题上也积累了较为丰富的经验（表2）。其中，最常用的处理方式为移植物减容或延迟的腹膜闭合。例如，一些针对儿童肝移植的研究中采用移植物减容手术，通过精准地切除部分肝脏组织，使移植肝的体积适配患儿腹腔空间，有效降低了LFSS的发生率［20-21］。而延迟的腹膜闭合则是利用患儿自身的生长发育潜力，在一定时间内逐步适应移植肝的体积［7］。这些方法的应用价值已经被大量研究证实，在预防儿童肝移植LFSS方面取得了较好的效果。然而，小儿肝移植与成人肝移植存在显著差异。在小儿肝移植后，随着患儿的成长，其腹腔容积会进一步增大，能够逐步适应移植的肝脏体积［7］。但成人并不存在这一生长适应过程，因此延迟腹膜闭合在成人肝移植中的应用价值尚需进一步大规模、高质量的临床研究来证实。与此同时，在进行移植物减容时，采用何种减容方式更为合适也有待明确。目前尚未确定采用非解剖性的减体积方法以保留尽可能大的肝组织、维持肝脏的代谢功能，还是采用解剖性减体积方法，通过精准的解剖学操作减少胆漏等并发症的发生。有研究指出，解剖性减体积虽能在一定程度上降低胆漏等并发症的风险，但可能会因切除过多肝组织，影响肝脏的整体功能；而非解剖性减体积保留了较多肝组织，却可能因手术操作不够精准，增加术后并发症的发生率［20-21］。因此，需要开展更多前瞻性、随机对照研究，深入比较不同减容方式在成人肝移植中的安全性与有效性，从而为临床实践提供更为可靠的指导。（二）成人肝移植中预防LFSS的措施在成人肝移植领域，LFSS是一个较为棘手的问题，然而针对性的研究数量并不多。在既往有限的研究中，相应的处理方式大多仅在个例中得到了一定程度的证实（表3）。在这些处理方式中，存在着许多亟待明确的技术问题，如对肝脏体积的处理，在肝脏移植前于体外完成减体积操作，还是完成移植后在体切除部分肝脏更为合适，各有利弊。体外减体积可以在相对稳定的环境下进行精细操作，但可能会增加肝脏在体外的时间，对肝脏功能产生潜在影响；而在体切除部分肝脏虽然能减少肝脏在体外的时间，却面临着术中操作空间受限、术中出血量大等问题［24］。此外，边缘肋骨切除能否代替延迟腹膜闭合，成为在不减少肝脏体积下的最优选择，也是一个值得深入研究的方向。边缘肋骨切除操作相对直接，旨在通过扩大腹腔空间来缓解肝脏的压迫，但可能会对胸廓的完整性和稳定性造成一定影响，进而影响呼吸功能等；延迟腹膜闭合则是通过延迟关闭腹膜，让肝脏有一定的适应空间，但可能增加感染等并发症的风险［13,25］。另外，下腔静脉支架植入能否起到预防性作用，成为大尺寸移植时的必要措施，同样有待进一步验证。下腔静脉支架植入理论上可以改善肝脏的血液回流，降低因肝脏体积过大导致的血液回流障碍风险，但支架植入也存在血栓形成、支架移位等潜在风险［26］。在预防成人LFSS方面，劈裂式肝移植值得重点关注。该技术不仅能有效解决移植物过大的问题，还能在一定程度上拯救更多的生命。劈裂式肝移植是将一个完整的肝脏劈成两个独立发挥正常肝脏功能的部分，分别移植给不同的受者，其临床价值已经得到了证实。2024年EASL肝移植临床实践指南强烈推荐在没有大小匹配的全肝移植的情况下，应在儿童中进行劈裂和活体肝移植［30］。亚洲地区作为活体肝移植普及最广的地区，在肝脏的分割与血管胆道重建上积累了相对丰富的经验［1］。例如，亚洲部分国家的大型移植中心经过多年的实践和技术改进，已能够精准地对肝脏进行分割，最大程度保留肝脏的功能单位，同时在血管及胆道重建方面也形成了一套成熟的技术流程，大大提高了手术成功率和受者术后生存率。而之前提到的3D打印、AR、VR等先进技术，在肝脏分割上也发挥着重要作用。3D打印可以根据患者的肝脏影像数据，精确地打印出肝脏模型，医师能够直观地观察肝脏的内部结构、血管分布等情况，从而更加安全地规划分割面［14,18］。AR和VR技术则可以让医师在术前进行虚拟手术模拟，实时比对不同分割方案下肝脏的形态变化和血管胆道的走向，预判可能出现的问题并制定相应的解决方案，有效预防LFSS的发生［16-17］。三、总结与展望当前，肝移植已成为终末期肝病的标准化治疗手段，但成人肝移植中由移植物-受体体积失配引发的LFSS仍是制约疗效的关键挑战。目前对LFSS的认知与诊疗存在明显短板：其定义与发生机制尚未明确，虽已知与机械压迫、血流动力学异常相关，但“大肝”与“综合征”的因果链条未厘清，也缺乏量化诊断指标；现有GWRW、GW/RAP等“大肝”衡量标准，无法反映真实空间关系且易受干扰，可能误导临床决策；成人LFSS手术干预方案也缺乏循证支持，儿童肝移植中的成熟技术难以直接套用，成人领域现有干预手段多基于个案报道，不同术式的选择权衡尚无定论。不过，3D打印、VR、AR等创新技术已展现出突破潜力，可辅助精准术前评估，劈裂式肝移植也为解决移植物过大问题提供了新路径。中国人体器官分配与共享计算机系统（ChinaOrganTransplantResponseSystem，COTRS）自应用以来，已通过病情严重程度（MELD评分）、等待时间、血型匹配、受体体重指数、供肝质量（含肝脏大小、功能状态、脂肪变性等）、地理因素、免疫相容性及患者年龄等多维度指标实现科学分配，为肝移植供受者匹配提供了公平客观的支撑。为进一步从源头降低LFSS风险，可在现有基础上优化系统，如提升“供肝大小-受体体型匹配度”的评估权重，让较大肝脏优先匹配大体型受体，在保留原有公平性的基础上提升匹配精准度与术后安全性。未来，成人肝移植中LFSS的诊疗需围绕核心问题突破：一方面要通过多中心、大样本研究深化机制探索，明确病理环节与量化诊断标准，同时推广3D打印、VR、AR等技术，构建“体积+血流”双维度的个体化评估体系，替代传统单一体积指标并优化COTRS系统；另一方面需开展前瞻性研究以验证成人LFSS手术干预方案的安全性与有效性，优化劈裂式肝移植等技术的应用流程，并依托多学科协作与人工智能技术，建立风险预测模型与术后预警体系，最终实现LFSS“精准评估—安全干预—良好预后”的目标，进一步提升肝移植整体疗效与受者生存率。参考文献［1］LuceyMR,FuruyaKN,FoleyDP.Livertransplantation[J].NEnglJMed,2023,389(20):1888-1900.［2］KwongAJ,KimWR,LakeJR,etal.OPTN/SRTR2022annualdatareport:liver[J].AmJTransplant,2024,24(2):S176-S265.［3］FukazawaK,NishidaS.Sizemismatchinlivertransplantation[J].JHepato-biliary-pancreatSci,2016,23(8):457-466.［4］蒋利,严律南,杨家印.预防成人DCD肝移植术后大肝综合征的外科新策略[J].中国普外基础与临床杂志,2022,29(5):576-581.［5］AddeoP,NobletV,NaegelB,etal.Large-for-sizeorthotopiclivertransplantation:Asystematicreviewofdefinitions,outcomes,andsolutions[J].JGastrointestSurg,2020,24(5):1192-1200.［6］FukazawaK,NishidaS,PrettoEAJr,etal.Detrimentalgraftsurvivalofsize‐mismatchedgraftforhighmodelforend‐stageliverdiseaserecipientsinlivertransplantation[J].JHepato-biliary-pancreatSci,2016,23(7):406-413.［7］GoldaracenaN,EcheverriJ,KeharM,etal.Pediatriclivingdonorlivertransplantationwithlarge-for-sizeleftlateralsegmentgrafts[J].AmJTransplant,2020,20(2):504-512.［8］RossignolG,MullerX,CouillerotJ,etal.Fromlarge-for-sizetolarge-for-flow:Aparadigmshiftinlivertransplantation[J].LiverTranspl,2024,30(3):277-287.［9］CroomeKP,LeeDD,Saucedo‐CrespoH,etal.Anovelobjectivemethodfordeceaseddonorandrecipientsizematchinginlivertransplantation[J].LiverTranspl,2015,21(12):1471-1477.［10］AllardM,LopesF,FrosioF,etal.Extremelarge‐for‐sizesyndromeafteradultlivertransplantation:Amodelforpredictingapotentiallylethalcomplication[J].LiverTranspl,2017,23(10):1294-1304.［11］FukazawaK,NishidaS,VolskyA,etal.Bodysurfaceareaindexpredictsoutcomeinorthotopiclivertransplantation[J].JHepato-biliary-pancreatSci,2011,18(2):216-225.［12］LevesqueE,DuclosJ,CiacioO,etal.Influenceoflargergraftweighttorecipientweightonthepost‐livertransplantationcourse[J].ClinTransplant,2013,27(2):239-247.［13］PaternoF,AminA,LunsfordKE,etal.Marginalcostotomy:Anovelsurgicaltechniquetorescuefrom“large‐for‐sizesyndrome”inlivertransplantation[J].LiverTranspl,2022,28(2):317-320.［14］ParkS,ChoiGS,KimJM,etal.3Dprintingmodelofabdominalcavityoflivertransplantationrecipienttopreventlarge-for-sizesyndrome[J].IntJBioprinting,2022,8(4):609.［15］WangP,QueW,ZhangM,etal.Applicationof3‐dimensionalprintinginpediatriclivingdonorlivertransplantation:Asingle‐centerexperience[J].LiverTranspl,2019,25(6):831-840.［16］PreukschasAA,WisePA,BettscheiderL,etal.Comparingavirtualrealityhead-mounteddisplaytoon-screenthree-dimensionalvisualizationandtwo-dimensionalcomputedtomographydatafortrainingindecisionmakinginhepaticsurgery:Arandomizedcontrolledstudy[J].SurgEndosc,2024,38(5):2483-2496.［17］GholizadehM,BakhshaliMA,MazloomanSR,etal.Minimallyinvasiveandinvasiveliversurgerybasedonaugmentedrealitytraining:Areviewoftheliterature[J].JRobSurg,2023,17(3):753-763.［18］BalciD,KirimkerEO,RaptisDA,etal.Usesofadedicated3Dreconstructionsoftwarewithaugmentedandmixedrealityinplanningandperformingadvancedliversurgeryandlivingdonorlivertransplantation(withvideos)[J].HepatobiliaryPancreatDisInt,2022,21(5):455-461.［19］EguchiS,UmeshitaK,SoejimaY,etal.Ananalysisof10,000casesoflivingdonorlivertransplantationinJapan:specialreferencetothegraft-versus-recipientweightratioanddonorage[J].AnnSurg,2024,279(1):94-103.［20］KaracaCA,FarajovR,IakobadzeZ,etal.Reduced-sizeleftlateralsegmentgraftsininfantsweighing <10kg[J].TransplantProc,2023,55(7):1605-1610.［21］KitajimaT,SakamotoS,SasakiK,etal.Impactofgraftthicknessreductionofleftlateralsegmentonoutcomesfollowingpediatriclivingdonorlivertransplantation[J].AmJTransplant,2018,18(9):2208-2219.［22］SedaNetoJ,MagalhãesCostaC,PereiraFP,etal.Anteriorhepaticresection:Asimpleandsafetechniqueforreducingtheantero‐posteriordiameterofthelivergraftforsmallpediatricrecipients[J].PediatrTransplant,2023,27(5):e14518.［23］BalciD,Bingol-KologluM,KirimkerEO,etal.3D-reconstructionandheterotopicimplantationofreducedsizemonosegmentorleftlateralsegmentgraftsinsmallinfants:Anewtechniqueinpediatriclivingdonorlivertransplantationtoovercomelarge-for-sizesyndrome[J].Surgery,2021,170(2):617-622.［24］PuX,HeD,LiaoA,etal.Anovelstrategyforpreventingposttransplantlarge-for-sizesyndromeinadultlivertransplantrecipients:Apilotstudy[J].TransplantInt,2022,35:10177.［25］BrustiaR,PerdigaoF,SepulvedaA,etal.Negativ