仿制药一致性评价质量管控标准

仿制药一致性评价质量管控标准授课人：***（职务/职称）日期：2026年**月**日一致性评价政策背景与意义评价工作整体进展与规划质量研究标准体系构建原料药质量控制要点制剂生产工艺控制体外溶出曲线对比研究生物等效性试验设计目录杂质谱分析与控制稳定性研究方案设计分析方法开发与验证技术转移与委托生产管理变更管理与持续改进监管要求与合规管理案例分析与经验分享目录一致性评价政策背景与意义01国家推进一致性评价的政策依据国务院政策文件依据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），明确要求提升仿制药质量，通过一致性评价确保仿制药与原研药在质量和疗效上一致。01技术指导原则国家药监局发布多项药物研发技术指导原则，规范仿制药药学研究和生物等效性试验标准，为一致性评价提供科学依据。动态调整机制通过《国家基本药物目录》动态调整，将一致性评价结果与目录准入挂钩，未通过评价的品种逐步调出，形成政策倒逼机制。国际接轨需求参考国际通用审评标准（如ICH指南），推动国产仿制药质量与国际水平对齐，增强国际市场竞争力。020304仿制药与原研药差距现状分析疗效差异部分仿制药因早期审评标准宽松，未强制要求与原研药生物等效，导致临床疗效存在显著差距。工艺缺陷部分企业生产工艺不稳定，辅料选择或处方设计不合理，影响药品溶出度和稳定性。监管短板既往对仿制药的上市后监管不足，缺乏持续质量追踪，部分品种存在“一次性过关”现象。通过一致性评价淘汰落后产能，倒逼企业加强研发投入，提升整体制药工业技术水平。提升行业水平开展一致性评价的战略价值实现仿制药临床替代原研药，减少医保支出，缓解患者用药经济负担。降低医疗成本确保仿制药质量可控、疗效确切，降低因药品质量差异导致的临床风险。保障用药安全通过与国际标准接轨，推动国产仿制药出口，参与全球市场竞争。促进国际化发展评价工作整体进展与规划02已完成评价品种统计与分析口服固体制剂主导早期评价2016年启动的口服常释剂型（如片剂、胶囊）占比达48.33%，早期政策推动下过评率已达62.18%，反映技术成熟度高。2020年注射剂评价政策明确后申报占比提升至44.89%，但当前过评率仅40.58%，显示技术挑战与审评周期较长，未来潜力显著。齐鲁制药（188个）、扬子江（164个）、科伦（155个）过评品种数领先，合计占全国总量10%，体现规模化企业的技术优势。注射剂后来居上头部企业集中度高通过一致性评价与集采联动，推动基本药物目录“优胜劣汰”，确保临床用药质量与可及性。过评品种优先纳入基药目录，如第六批国采中40%品种为过评仿制药，强化优质低价药品供应。目录准入挂钩未通过评价的批文逐步退出市场，2023年基药目录调整中15%未过评品种被替换，优化产业结构。淘汰落后产能建立季度更新机制，结合临床需求与过评进度调整目录，如2024年新增22个独家过评品种进入基药目录。动态监测机制基本药物目录动态调整机制未来评价工作推进方向复杂注射剂评价标准细化：针对脂质体、缓释注射剂等高风险剂型，2025年拟发布专项技术指南，解决参比制剂认定难题。生物等效性试验优化：推广体外溶出替代体内试验，缩短口服制剂评价周期，目标2026年覆盖80%常释剂型。技术平台共享：依托省级药检所建立区域性一致性评价服务中心，降低中小企业研发成本，2024年试点覆盖江苏、山东等5省。优先审评通道：对临床急需且申报企业少于3家的品种开放绿色通道，缩短审评时间30%，2023年已有12个品种受益。ICH指南本土化落地：2025年前完成Q1-Q12系列技术文件转化，推动国内过评数据与FDA/EMA互认，助力企业出海。参比制剂全球采购：建立跨境参比制剂备案库，解决罕见剂型参比缺失问题，目前已收录欧盟/日本参比制剂超200个。重点剂型技术攻关中小企业扶持计划国际化标准对接质量研究标准体系构建03药典标准与自拟方法的关系药典标准是仿制药质量研究的法定基础，企业需确保自拟方法的关键指标（如含量、杂质限度等）不低于药典要求，尤其在溶出度、有关物质等核心项目上必须严格对标。基础性参考依据当采用与药典不同的自拟方法时（如HPLC条件优化），需通过系统验证证明其专属性、准确度和精密度更优，并补充与原方法的对比数据，确保检测结果无显著性差异。方法适用性验证对于药典未收载的剂型或特殊辅料品种，可基于ICH指导原则设计自拟方法，但需提供完整的分析方法开发报告及跨实验室验证数据。特殊情况处理感谢您下载平台上提供的PPT作品，为了您和以及原创作者的利益，请勿复制、传播、销售，否则将承担法律责任！将对作品进行维权，按照传播下载次数进行十倍的索取赔偿！质量研究信息跟踪更新机制动态监控体系建立药品标准变更预警机制，实时跟踪国内外药典（如USP、EP、ChP）更新动态，特别关注有关物质限度、溶出条件等关键参数的修订。电子化文档管理采用实验室信息管理系统（LIMS）对质量标准历史版本、方法学变更记录进行结构化存储，实现全生命周期可追溯。阶段性数据复核在研发周期内定期复核已有研究数据与最新标准的符合性，例如发现药典新增特定杂质控制要求时，需重新评估产品的杂质谱是否达标。供应商审计延伸对原料药、辅料供应商的质量标准变更进行溯源管理，确保其工艺变更不会导致制剂关键质量属性（CQA）偏移。差异化质控方法建立原则风险导向设计针对BCS分类Ⅱ/Ⅳ类难溶性药物，可开发更具discriminatingpower的溶出方法（如增加介质pH梯度），比药典标准更能反映批间差异。当发现工艺相关特有杂质时，需建立专属检测方法（如LC-MS联用），其灵敏度应显著高于药典常规HPLC-UV法，并完成毒理学评估。对于多晶型药物或易降解品种，开发能同时监测含量下降与降解产物生成的分析方法，确保货架期内质量变化的准确表征。杂质控制策略升级稳定性指示方法原料药质量控制要点04原料药来源与质量标准杂质谱控制通过高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）等方法建立杂质控制策略，明确已知杂质、未知杂质和基因毒性杂质的可接受限度，其水平不得超过原研药或ICH指导原则限值。国际标准对标原料药质量标准需严格参照国际药典（如USP、EP、JP）或原研药标准制定，涵盖性状、鉴别、含量、有关物质、残留溶剂、微生物限度等关键指标，确保与原研药物质基础一致。严格供应商审计原料药生产企业需对供应商进行全面的质量审计，包括生产设施、质量管理体系、合规性等，确保原料来源符合GMP要求，从源头保障质量可控性。采用X射线衍射（XRD）、激光粒度分析等技术监控原料药的晶型、粒度和分布，确保其理化性质与原研药一致，避免因晶型差异影响溶出行为和生物利用度。晶型与粒度控制研究原料药与制剂中辅料的相互作用，通过差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）等评估相容性，避免储存期间出现降解或晶型转变。功能性辅料兼容性对于手性药物，需通过手性色谱法验证光学纯度，确保对映异构体比例符合原研药标准（通常要求主对映体含量≥99%），防止无效异构体引入临床风险。手性纯度验证根据给药途径制定严格的微生物限度标准（如无菌原料药需满足无菌保证水平SAL≤10^-6），注射用原料药还需控制内毒素含量（通常≤5.0EU/kg）。微生物与内毒素控制关键质量属性控制策略01020304原料药稳定性研究要求强制降解试验在高温、高湿、强光、氧化等极端条件下进行强制降解实验，明确原料药的降解途径和敏感因素，为制剂工艺和包装设计提供依据。运输稳定性验证模拟实际运输环境（如振动、温度波动）评估原料药质量变化，确保在供应链各环节中质量属性不受影响，必要时需采用控温包装解决方案。长期稳定性考察按照ICHQ1A要求开展25℃±2℃/60%RH±5%或加速条件（40℃±2℃/75%RH±5%）的稳定性研究，监测含量、杂质、溶出度等关键指标变化，确定有效期和储存条件。制剂生产工艺控制05通过质量风险管理工具（如FMEA）识别对产品质量影响显著的关键工艺参数，优先控制高风险参数。基于风险评估采用多因子正交实验或响应面法，量化分析各工艺参数间的交互作用及对关键质量属性的影响程度。实验设计（DoE）验证结合既往生产批次数据，运用统计过程控制（SPC）确定参数控制范围，确保工艺稳健性。历史数据统计分析关键工艺参数确定方法工艺验证与持续改进三批次验证原则至少连续三批商业化规模生产批次需通过验证，证明工艺能稳定产出符合预定标准的产品，验证内容包括关键工艺参数监控、中间体控制和成品质量检测。实时放行检测（RTRT）建立与关键质量属性（CQA）相关的在线检测方法（如近红外光谱），实现生产过程中实时质量监控，减少传统终产品检验的滞后性。变更控制体系依据ICHQ12要求建立变更管理程序，任何可能影响CQA的工艺变更需重新评估生物等效性风险，必要时补充体外溶出或BE试验。持续工艺确认（CPV）上市后持续收集工艺性能数据，通过统计过程控制（SPC）图表监控趋势，确保工艺长期处于验证状态。批间一致性控制策略溶出曲线比对每批产品需与参比制剂在多种介质（如pH1.2、4.5、6.8）中进行溶出曲线相似性评估（f2因子≥50），确保体外释放行为批间一致。混合均匀度验证针对固体制剂制定严格的混合时间、转速验证方案，采用含量均匀度测试（如UV或HPLC法）确保活性成分分布均一性。设计空间控制基于QbD理念建立工艺设计空间，明确关键物料属性（CMA）与关键工艺参数（CPP）的联动关系，通过多维参数边界控制保障批间一致性。体外溶出曲线对比研究06根据BCS分类（Ⅰ/Ⅲ类或Ⅱ/Ⅳ类）选择pH1.0-6.8的介质，高溶解性药物（Aa类）优先选用低pH介质（如pH1.2）模拟胃部环境，而pH依赖性药物需覆盖全pH范围以检测辅料影响。溶出介质选择与条件优化介质pH值的关键性介质体积（500/900/1000mL）需确保药物溶解度≥3倍剂量，避免因饱和溶解掩盖制剂差异；添加表面活性剂（如SLS）时需验证其必要性，防止过度增溶导致区分力下降。漏槽条件验证桨法（50-75rpm）为默认选择，漂浮制剂改用篮法；温度严格控制在37±0.5℃，转速差异需通过预实验验证其对溶出速率的影响。装置与参数标准化若原研药四条曲线一致（如BCSⅠ类），任选一种介质即可；若存在pH依赖性（如海藻酸钠辅料），需针对性调整辅料比例至与原研一致。使用相同仪器、批次介质平行测试，消除系统误差；异常数据需通过重复实验或正交设计验证。通过多介质（如pH1.2、pH4.5、pH6.8、水）溶出曲线对比，全面评估仿制药与原研药在不同生理环境下的释放行为一致性，识别潜在处方或工艺缺陷。区分介质筛选速释制剂需密集采集前15-30分钟数据（5/10/15/20/30/45/60分钟），缓释制剂延长至12-24小时，关键拐点（如溶出85%时）必须涵盖。时间点设计数据标准化处理多条溶出曲线对比方法溶出行为相似性评价标准异常情况处理pH依赖性辅料干扰：当仿制药在部分介质（如pH6.8）f2不达标时，需逆向工程剖析原研辅料（如卡波姆用量），并通过DSC/XRD验证辅料相容性。区分力不足介质优化：若所有批次均达标（如0.1NHCl+SLS介质），改用生物相关介质（如FaSSIF/FeSSIF）或调整转速（如50→75rpm）提高灵敏度。非模型依赖法辅助分析差异因子（f1）补充：f1<15时与f2联用，增强结果可信度；若溶出差异集中在特定时间段（如前15分钟），需单独分析该区间。Weibull模型拟合：通过形状参数（β）和尺度参数（α）量化释放机制差异，如β>1提示溶出速率随时间加快，可能源于包衣层破裂或崩解延迟。f2因子计算与阈值相似因子（f2）应用：计算12个时间点的平均溶出差异，f2≥50（50-100）视为曲线相似；若f2<50，需分析差异根源（如原料药粒径、辅料pH敏感性）。动态阈值调整：对于BCSⅡ类药物，允许关键介质（如pH6.8）f2放宽至45-50，但需结合体内BE数据验证其合理性。生物等效性试验设计07试验方案设计要点科学性与规范性试验方案需严格遵循国际通行的ICH-GCP准则及各国药监部门的技术指导原则，确保试验设计的科学性和数据可接受性，避免因设计缺陷导致结果无效。优先选用原研药或橙皮书中指定的参比制剂（RLD），若原研药不可得，需选择在ICH成员国获批的高质量仿制药，并充分论证其合理性。对于前药或活性代谢产物（如依巴斯汀片需检测卡瑞斯汀），需根据药代动力学特性明确主要分析对象，确保生物等效性评价的准确性。参比制剂选择检测物质确定受试者筛选和样本量设计直接影响试验结果的可靠性和统计效力，需综合考虑药物特性、个体变异及监管要求。通常选择18-40岁健康男性，BMI≤24kg/m²，无肝肾疾病、药物过敏史，且试验前2周未服用其他药物，以降低个体差异干扰。健康受试者标准若药物安全性允许（如肿瘤药物），可纳入特定患者群体，但需额外评估其生理状态对药代参数的影响。特殊人群考量参考FDA（18-24例）或国内（12-24例）要求，结合预试验数据调整样本量，高变异药物需扩大样本或采用重复交叉设计。样本量依据受试者选择与样本量计算关键指标：AUC₀₋ₜ（血药浓度-时间曲线下面积）和Cₘₐₓ（峰浓度）是主要评价指标，Tₘₐₓ（达峰时间）作为次要指标需符合临床等效范围。数据处理：采用WinNonlin或Phoenix等专业软件进行非房室模型分析，确保参数计算的准确性和一致性。药代动力学参数分析双向单侧t检验：90%置信区间法（80%-125%）为国际通用标准，需同时满足AUC和Cₘₐₓ的等效区间要求。变异控制：若出现高变异（CV>30%），可采用标度平均生物等效性（RSABE）方法或增加样本量，确保统计效力。统计方法与等效性判定剔除异常数据需预先在方案中明确标准（如呕吐时间<2倍Tₘₐₓ），并提交敏感性分析报告，证明结果稳健性。异常数据处理数据统计与等效性判定标准杂质谱分析与控制08已知杂质与未知杂质鉴别已知杂质定量分析通过对照品建立标准曲线，采用HPLC或LC-MS等方法对原料药和制剂中的已知杂质进行准确定量，确保符合ICH限值要求。杂质毒理学评估根据ICHM7指南，通过(Q)SAR预测或实验数据评估未知杂质的遗传毒性和致癌风险，制定合理控制策略。结合高分辨质谱（HRMS）和核磁共振（NMR）技术解析未知杂质分子结构，明确其来源（如工艺降解或储存条件导致）。未知杂质结构鉴定杂质限度制定依据参比制剂对标通过检测原研药多批次样品的杂质数据，确定各杂质基线水平，仿制药单个杂质不得超过原研药最大检出值的1.5倍。02040301安全性数据支持参考毒理学数据库（如TOXNET）评估杂质毒性，对无安全性数据的杂质采用"阈值毒理学关注度（TTC）"原则控制。ICHQ3指导原则根据每日最大给药剂量，按ICHQ3A/B分类设定报告阈值（0.05%）、鉴定阈值（0.10%）和界定阈值（0.15%）。分析方法能力限度设定需考虑方法检测限（LOD）与定量限（LOQ），确保标准可执行性，通常杂质限度应≥LOQ的3倍。遗传毒性杂质风险评估01.结构警示基团筛查运用QSAR软件（如DerekNexus）预测杂质中是否含有硝基、偶氮基等警示结构，优先进行AMES试验验证。02.工艺路径控制对合成中可能产生的磺酸酯类、烷基卤化物等高危杂质，通过优化反应条件（如降低温度、替换溶剂）减少生成。03.痕量检测技术采用GC-MS或LC-MS/MS方法检测ppb级遗传毒性杂质，必要时进行衍生化处理以提高灵敏度。稳定性研究方案设计09加速试验与长期试验条件加速试验标准条件采用40℃±2℃、RH75%±5%的环境进行6个月试验，模拟极端储存环境以快速评估药品稳定性。若样品在6个月内出现显著变化，需补充中间条件（30℃±2℃、RH65%±5%）试验。01长期试验双轨制根据ICHQ1A(R2)要求，可选择25℃±2℃/60%RH±5%或30℃±2℃/65%RH±5%条件，后者适用于热带气候市场。试验时长需覆盖拟定的有效期（如NDA需12个月数据）。气候带适应性调整针对全球市场需考虑气候带差异（如IVB气候带需30℃/75%RH），包装材料选择应能通过加速试验验证其在高温高湿条件下的保护性能。试验批次要求NDA需3个注册批次，ANDA需3批次但长期数据可缩短至6个月，均需承诺持续考察至有效期。020304关键质量指标考察点化学稳定性核心指标重点监测含量、有关物质（降解产物）、pH值等参数，尤其关注高温/高湿条件下主药降解途径及杂质增长趋势。包括性状（颜色、澄明度）、溶出度（固体制剂）、水分含量（易吸湿品种），液体制剂需考察沉淀、絮凝等现象。非无菌制剂需定期检测微生物限度，无菌制剂需验证包装完整性；口服液体制剂需额外评估防腐剂有效性。物理稳定性评估微生物控制统计模型应用采用线性回归或Arrhenius方程预测有效期，需确保数据点≥3个且R²≥0.9。对于变异较大数据需进行95%置信区间分析。异常数据调查如某时间点含量突降需排查检测误差、取样不均或真实降解，必要时补充中间条件试验以明确原因。多批次一致性比对3批数据应呈现相似降解趋势，若某批次偏离需评估工艺稳健性，差异超过5%可能触发工艺再验证。包装影响评估对比裸样与包装样数据，确定包装对光/湿敏感品种的保护效果，如液体制剂需分析塑化剂迁移风险。稳定性数据趋势分析分析方法开发与验证10方法选择与开发策略QbD原则指导方法开发基于目标化合物特性选择方法通过逆向工程解析原研药的关键质量属性（CQAs），优先开发能覆盖杂质谱、溶出度、含量均匀度等核心指标的分析方法。根据API的理化性质（如溶解度、稳定性）和制剂特点（如剂型、辅料干扰）选择HPLC、UPLC或GC等分析技术。运用质量源于设计（QbD）理念，通过风险评估确定关键方法参数（如色谱柱类型、流动相比例），并进行多变量实验设计（DoE）优化。123参照原研药质量标准方法验证关键参数4耐用性考察3准确度与精密度2线性与范围验证1专属性验证评估微小但合理的参数变动（如流动相pH±0.2、柱温±5℃等）对分析结果的影响，确保方法在常规实验室变异下仍能保持稳定性。建立分析方法响应值与浓度之间的线性关系，验证范围应覆盖质量标准规定的80%-120%，相关系数(R²)通常要求≥0.998。通过加样回收率试验验证准确度（回收率应在98%-102%范围内），通过重复性、中间精密度试验验证精密度（RSD一般要求≤2.0%）。需证明方法能有效区分主成分与降解产物、辅料及可能存在的杂质，通常采用强制降解试验（如酸、碱、氧化、光照、高温等条件）验证方法的分离能力。药典方法对比研究要求若采用药典方法，需进行系统适用性试验并与原研药分析结果对比，证明药典方法在本产品分析中的适用性，必要时进行方法优化或补充验证。方法等效性评估当开发方法与药典方法存在差异时，需进行平行测试并建立数据相关性，确保两种方法得出的关键质量指标结论一致。跨方法相关性研究对于口服固体制剂，需在多种溶出介质（如pH1.2、4.5、6.8等）下对比仿制药与原研药的溶出曲线，采用f2相似因子法（要求f2≥50）证明体外释放行为的一致性。强制溶出条件对比技术转移与委托生产管理11受托生产企业评估标准技术团队资质评估生产企业的技术团队专业能力，要求关键岗位人员（如生产负责人、质量受权人）具备相关产品生产经验，并完成技术转移专项培训，确保能独立解决工艺难点问题。质量管理体系完整性企业需建立覆盖原料采购、生产过程、成品放行的全链条质量管理体系，包括偏差处理、变更控制、CAPA系统等关键环节，并提供近三年质量审计报告作为评估依据。硬件设施匹配度受托生产企业需具备与受托产品相匹配的厂房、设备及环境控制系统，包括洁净车间、专用生产线等，确保生产条件符合GMP要求。评估需涵盖设施维护记录、校准状态及产能适配性。在技术转移前完成小试、中试及工艺验证批生产，通过对比原研药关键质量属性（如溶出曲线、杂质谱）确认工艺稳定性，建立完整的风险评估报告。工艺验证前置化要求受托方提供与原研药对比的稳定性研究数据（加速试验6个月及长期试验数据），确保转移前后产品质量一致性。数据可比性分析组建由研发、生产、质量部门组成的联合工作组，定期召开风险分析会议，针对原辅料变更、设备差异等潜在风险点制定控制策略。跨部门协作机制针对可能出现的重大偏差（如交叉污染、工艺参数超标），预先制定包括停产调查、产品召回等分级处置方案，并开展模拟演练。应急响应预案技术转移风险控制措施01020304质量责任划分明确持有人对上市后不良反应监测、变更控制的主导责任，以及受托方对生产过程合规性、数据真实性的直接责任，建立双向质量信息通报制度。关键参数控制审计与整改条款委托生产质量协议要点协议需规定原料药来源、生产工艺参数范围、中间体控制标准等核心技术要求，禁止单方面变更影响产品质量的关键要素。约定持有人每年不少于2次的现场质量审计权限，要求受托方在20个工作日内完成重大缺陷整改，并提交书面整改报告。变更管理与持续改进12已通过品种变更分类重大变更涉及生产工艺、关键质量属性或注册标准的实质性修改，需重新提交补充申请并开展生物等效性研究。包括辅料供应商变更、生产场地调整等可能影响产品质量的变更，需进行稳定性考察和体外溶出度对比研究。如包装材料颜色调整、非关键设备参数优化等对质量无显著影响的变更，需通过内部质量体系审批并备案。中等变更微小变更变更研究数据要求溶出曲线对比要求在三种pH介质（1.2、4.5、6.8）及标准介质中进行溶出行为对比，采用篮法100转/分或桨法50转/分标准条件，数据需体现变更前后相似性（f2因子≥50）。01分析方法验证若变更涉及检测方法调整，需重新进行方法学验证，包括专属性、线性、精密度等参数，确保检测结果可靠。稳定性研究需提供变更后产品加速试验（40℃±2℃/75%RH±5%）及长期稳定性数据（25℃±2℃/60%RH±5%），证明变更未影响产品有效期内的质量属性。02对于BCS分类1/3类药物，需基于溶出曲线相似性数据，结合原料药溶解性、渗透性特征，论证无需开展BE试验的科学依据。0403生物等效性豁免论证企业需对变更后连续生产的三批商业规模批次进行关键工艺参数监控，确保工艺稳健性符合注册标准要求。持续工艺验证将变更后产品的杂质谱、含量均匀度、溶出度等关键质量指标与原研参比制剂进行统计学对比，确保疗效一致性。质量对比分析通过国家药品抽检计划对变更品种实施重点监管，结合不良反应监测数据评估变更对临床使用安全性的影响。上市后监测变更后质量一致性评估监管要求与合规管理13国家药品抽检计划结果公示与处置抽检结果通过国家药监局官网公开，对不合格企业依法处罚并责令整改，情节严重的撤销一致性评价资格，形成闭环监管。检验项目与标准抽检涵盖关键质量属性（如溶出度、含量均匀性、杂质谱等），严格比对参比制剂标准，对不符合要求的批次采取暂停销售、召回等监管措施。覆盖范围与频次通过一致性评价的药品自动纳入下一年度国家药品抽检计划，重点针对临床用量大、风险较高的品种，实施定期或突击抽样检验，确保质量稳定性。现场检查重点内容数据真实性与完整性核查企业申报的生物等效性（BE）试验原始数据、药学研究中试记录等，确保无数据造假或选择性提交行为，符合GLP/GMP规范。生产工艺一致性检查生产线实际工艺参数与申报资料的一致性，重点关注关键工艺步骤（如混合、制粒、压片）的稳定性和重现性。原辅料与包材控制审计供应商资质、物料检验记录及变更管理，确保原辅料、内包材质量符合备案标准，防止因物料波动影响药品疗效。质量风险管理体系评估企业偏差调查、OOS（超规格结