药物合成抗胆碱药

第三章外周神经系统药物

第二节抗胆碱药抗胆碱药

AnticholinergicDrugs作用阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类M受体拮抗剂N受体拮抗剂神经节受体N1受体阻断药（降压药）神经肌肉接头N2受体阻断药（肌松药）M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine历史历史悠久的药物（毒物）颠茄曼陀罗莨菪（天仙子）托品酸的立体化学天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

硫酸阿托品AtropineSulphate

具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine

结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障氧桥——亲脂性

——中枢作用

羟基——极性

——中枢作用

阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？Atropine的半合成类似物Scopolamine的半合成类似物支气管胃肠道合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。格隆溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。溴丙胺太林PropanthelineBromide

中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。SynthesisofPropanthelineBromide

M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁N受体拮抗剂

nicotinicreceptorantagonistsN受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。N受体的结构配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。N受体5个亚基及其跨膜结构乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制

在每个

亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。

神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵氯筒箭毒碱TubocurarineChloride

化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。氯筒箭毒碱TubocurarineChloride

有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢Hofmann消除反应生物碱类N受体拮抗剂的优化以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的

位上引入吸电子的酯基

苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。Atracurium的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

Atracurium的同型药物Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1

R-cis的顺苯磺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。Atracurium的同型药物