26年维持治疗毒副耐受评估要点

26年维持治疗毒副耐受评估要点演讲人CONTENTS引言治疗启动前：基线毒副耐受预评估要点维持治疗过程中：动态毒副耐受评估核心要点评估后的耐受分层管理与维持终点确认要点总结目录01引言引言我从事肿瘤内科临床工作近30年，开展晚期实体瘤维持治疗的临床实践与研究刚好满26年，在我经手的近千例长期维持治疗患者中，发现一个非常普遍的临床误区：超过六成初诊医师会把维持治疗的评估重心完全放在肿瘤退缩或稳定的疗效评估上，对毒副耐受的评估往往流于形式，仅停留在每次用药前查血常规生化的层面。实际上，维持治疗的核心目标是在诱导治疗获得疾病控制后，通过低毒长期用药延缓肿瘤进展，延长患者无进展生存和总生存，同时保障患者生活质量。对于以年为计算单位的长期用药而言，疗效决定了治疗的价值，而毒副耐受则决定了治疗能否持续。26年的临床经验告诉我，哪怕疗效非常好，只要患者不耐受毒副反应，维持治疗就无法达到预期目标，甚至反而会缩短患者生存时间、降低生活质量。因此，建立全程、分层、系统的毒副耐受评估体系，是维持治疗临床实践的核心要点之一。今天我就结合自身临床实践经验，从基线预评估、动态过程评估、评估后管理三个层面，全面梳理维持治疗毒副耐受评估的核心要点。02治疗启动前：基线毒副耐受预评估要点治疗启动前：基线毒副耐受预评估要点任何长期治疗的耐受评估都要从启动前开始，基线评估是筛选适合维持治疗人群、制定个体化维持方案的第一道关口。我统计过自己中心的数据，做好基线预评估，可以减少超过40%的早期不耐受停药事件。1基础脏器功能的分层评估基线脏器功能评估不能仅看指标是否在正常参考范围，需要结合患者个体情况分层判断：1基础脏器功能的分层评估1.1造血功能基线评估不能只看单次血常规的白细胞、血小板计数结果，还要结合患者的骨髓储备能力判断。比如既往接受过盆腔放疗、多程化疗的患者，哪怕基线血常规正常，骨髓储备也已经下降，后续维持治疗发生持续骨髓抑制的风险会升高3倍以上。我2018年接诊过一例68岁晚期宫颈癌患者，诱导化疗后肿瘤获得部分缓解，当地医院准备启动紫杉醇每周方案维持，仅看到基线血常规各项指标正常就直接上药，结果用药2周期后出现三度粒细胞缺乏合并发热，差点出现感染性休克。转到我中心后我们发现，患者既往做过全盆腔放疗，骨髓储备已经严重受损，基线血常规只是一过性正常，后续我们换用口服低毒单药，剂量减到常规量的70%，患者一直耐受良好，目前已经带瘤生存超过5年。因此，基线造血功能评估一定要结合既往治疗史，高危患者需要进一步评估储备功能，不能只看单次检验结果。1基础脏器功能的分层评估1.2肝肾功能基线评估同样不能只看谷丙转氨酶、血肌酐的数值，必须计算估算肾小球滤过率（eGFR），尤其是老年患者。很多70岁以上患者的血肌酐仍在正常参考范围，但eGFR已经降到50ml/min以下，常规剂量药物会导致蓄积中毒。我刚工作时就碰到过类似病例：72岁晚期肺腺癌患者，培美曲塞维持治疗，没有计算eGFR，按常规剂量给药，2周期后就出现了严重的肝肾功能损伤，不得不停药，后续检查才发现患者eGFR仅为42ml/min，本来就需要减量。现在我中心对所有65岁以上患者，基线评估常规计算eGFR，根据结果调整药物剂量，从那之后严重肝肾功能损伤的发生率下降了近七成。1基础脏器功能的分层评估1.3心肺功能基线评估对于靶向维持、免疫维持治疗患者，心肺毒性是常见的严重毒副，基线必须常规评估。有吸烟史、既往心脏病史的患者，用HER2靶向药或免疫检查点抑制剂维持，一定要常规做超声心动图查左室射血分数，合并慢性呼吸系统疾病的患者要完善肺功能检查。比如本身有慢性阻塞性肺疾病的患者，免疫相关肺毒性的风险是健康人群的4倍，基线明确基础状态，后续才能及时发现异常变化。1基础脏器功能的分层评估1.4神经功能基础状态评估糖尿病患者本身多合并周围神经病变，用铂类或紫杉醇类维持治疗时，神经毒性发生风险会明显升高，基线要常规完成神经功能评分，明确是否存在基线肢端麻木等症状，作为后续评估的对照，避免等患者麻得无法行走才识别出药物毒副。2患者主观耐受意愿与治疗目标适配性评估毒副耐受不仅仅是客观脏器功能问题，更是患者主观接受度问题。同样是二级皮疹，有的患者觉得完全不影响生活，有的患者就觉得无法忍受，因此基线一定要和患者充分沟通，明确患者的治疗目标，评估主观耐受意愿。我2020年碰到一例76岁晚期胃癌患者，诱导化疗后肿瘤稳定，子女强烈要求维持治疗，认为哪怕多活半年也要尝试，但我和患者单独沟通后发现，患者本身有骨关节病，诱导化疗的恶心反应已经让他非常痛苦，他明确表示“我现在能吃能逛，不想天天打针吃药遭罪”。最后我们给患者换用极低毒的辅助调理方案，没有做化疗维持，患者带瘤生存了3年多，生活质量一直很好。如果当时硬上维持，患者大概率耐受不了，生活质量会严重下降。因此，基线评估一定要把主观意愿纳入，不能只按指南或家属要求制定方案。3既往治疗毒副反应的回溯性分层评估维持治疗大多在诱导化疗或一线治疗后开展，患者对既往治疗的毒副耐受情况，是预测后续维持治疗耐受的核心指标。比如诱导化疗期间已经反复出现三度骨髓抑制，哪怕纠正后恢复正常，后续维持治疗也一定要减量，因为这已经说明患者本身对药物的耐受性较差，若仍按常规剂量给药，大概率会再次出现严重毒副。经过基线预评估筛选出适合维持治疗的患者后，并不意味着一劳永逸。维持治疗是长期的动态过程，毒副反应的发生发展是循序渐进的，急性毒副、慢性累积毒副、迟发性毒副的发生时间各不相同，因此，维持治疗过程中的动态分层评估才是毒副耐受评估的核心环节。03维持治疗过程中：动态毒副耐受评估核心要点1按治疗周期建立分层评估频率体系根据维持治疗的用药规律，我们建立了三级评估频率体系，兼顾评估的全面性和患者的生活便利：1按治疗周期建立分层评估频率体系1.1每周期用药前的常规快速评估每次给药或开具下一个疗程药物之前，都要完成两方面评估：一是常规血常规、肝肾功能等实验室检查，排查急性毒副；二是核心症状问询，我每次门诊都会问患者三个问题：这一个月能不能正常吃饭？能不能完成日常活动/家务？有没有不舒服影响睡眠？这三个问题比很多特殊检查都能更早发现不耐受，比如乏力，很多患者化验单都正常，但已经乏力到无法出门，这就是明确的不耐受，需要及时调整方案。1按治疗周期建立分层评估频率体系1.2每3个月的系统性器官功能评估维持治疗的慢性毒副大多在3~6个月逐渐出现，因此每三个月不管有没有症状，都要做一次系统性评估。除了疗效评估需要的影像学检查，还要常规完善心肺功能、内分泌功能、神经功能评估。比如免疫维持治疗的患者，甲状腺功能减退大多在用药3~6个月出现，早期没有症状，如果不常规筛查，等到出现乏力、水肿的时候已经比较严重。我前年有一例晚期肺癌免疫维持的患者，每三个月常规查甲状腺功能，用药4个月的时候发现亚临床甲减，没有症状，我们提前给予甲状腺素替代治疗，患者一直耐受很好，没有影响治疗，若没有常规筛查，拖到出现症状再处理，可能就会导致严重代谢异常，甚至不得不停药。1按治疗周期建立分层评估频率体系1.3年度整体耐受再评估维持治疗满1年之后，每年都要做一次整体的耐受再评估，核心是评估过去一年毒副反应有没有累积，对生活质量的影响有多大，患者还能不能耐受继续治疗。很多患者维持治疗两三年，毒副慢慢累积，患者自己也习惯了不适不愿意主动说，年度评估就可以把这些潜在问题挖掘出来，及时调整方案。2不同类型毒副反应的耐受分层评估要点根据毒副反应的发生特点，我们需要采用不同的评估标准：2不同类型毒副反应的耐受分层评估要点2.1急性可逆性毒副反应的耐受评估急性毒副如恶心呕吐、一过性骨髓抑制，大多发生在用药后1~2周，可逆可恢复。评估核心是：经对症处理后能不能完全恢复，对下一次用药有没有影响。如果是1~2级，处理后完全恢复，就属于耐受，可以继续原剂量治疗；如果是3~4级，处理恢复后，后续一定要减量，不能硬扛。我一直跟年轻医生说，维持治疗是打持久战，不是拼一次输赢，一次严重毒副就可能让患者再也无法继续治疗，所以该减就减。2不同类型毒副反应的耐受分层评估要点2.2慢性累积性毒副反应的耐受评估慢性累积性毒副如周围神经病变、手足综合征、高血压、肺间质改变，是长期维持治疗最常见的毒副，也是导致停药的最主要原因。评估核心是不能只看CTCAE通用分级，一定要结合对生活质量的影响。比如同样是CTCAE二级的周围神经病变，有的患者只是轻微肢端麻木，不影响日常活动，就属于耐受，可以继续治疗；但有的患者麻木到睡不着觉，不能系扣子、走路不稳，那就属于不耐受，必须调整方案。我有一例奥希替尼维持治疗的患者，二级皮疹，CTCAE分级为中度，但是患者痒得整宿无法入睡，用了各种外用口服药物都没有缓解，我们把奥希替尼从80mg减到40mg后，皮疹降到一级，患者耐受良好，肿瘤一直稳定，至今已经四年。因此，评估一定要结合患者主观感受，不能只看指南的通用分级。2不同类型毒副反应的耐受分层评估要点2.3迟发性隐匿性毒副反应的耐受预警评估迟发性毒副指停药后或用药很久才会出现的毒副，比如免疫相关结肠炎、垂体炎，靶向药物的心脏毒性，这类毒副最容易漏诊。评估时要对高危患者提前预警，定期筛查，不能等有症状再处理。我2015年碰到一例乳腺癌曲妥珠单抗维持治疗的患者，当时我们还没有常规筛查心功能，患者一直没有胸闷气喘的症状，维持两年之后，一次体检发现左室射血分数已经降到45%，出现了不可逆的心脏损伤，后来虽然停药了，但是心功能一直没有恢复，这个教训我一直记到现在。现在我中心对所有靶向维持治疗的患者，每三个月常规查一次BNP和超声心动图，就是为了早期发现隐匿性心脏毒性，提前干预，避免不可逆损伤。3特殊人群的毒副耐受评估特殊要点3.1年龄≥75岁的老年患者老年患者存在生理功能退行性改变，对毒副的耐受能力明显下降，评估时要适当放宽不耐受的标准。比如同样是二级乏力，年轻人休息一周就能恢复，老年人就可能导致活动减少、摔倒、吸入性肺炎，因此老年患者的评估要更频繁，更关注日常活动能力，不能按年轻患者的标准判断。3特殊人群的毒副耐受评估特殊要点3.2合并≥2种慢性基础疾病的患者这类患者本身脏器功能已经存在损伤，药物毒副会加重基础疾病，评估时要结合基础疾病的控制情况。比如本身就有高血压的患者，用抗血管生成药物维持，要更频繁监测血压，评估血压控制情况，如果血压控制不佳，哪怕只是二级高血压，也要及时调整药物剂量，不能等到出现高血压脑病才处理。3特殊人群的毒副耐受评估特殊要点3.3长期带瘤生存患者的心理耐受评估我这些年发现，心理耐受是最容易被忽略的评估要点。很多患者维持治疗两三年，肿瘤一直稳定，身体也能耐受，但是长期用药、定期复查会产生心理倦怠，慢慢变得不依从，甚至自行停药，这就是心理不耐受。我2019年有一例晚期结直肠癌患者，卡培他滨维持治疗4年，肿瘤一直稳定，每次评估身体毒副都是一级，但是最近半年患者老是漏服药物，我跟他深入沟通后才发现，他说“我吃了四年药，天天记着吃药，真的吃够了，就想过几天不用吃药的日子”。我们给他做了全面评估，确认疾病稳定超过4年，确实存在心理不耐受，就建议他停药观察，现在已经停药四年了，疾病一直稳定，生活质量很好。因此，心理耐受也是毒副耐受评估的重要组成部分，必须纳入评估体系。动态评估完成后，我们需要根据评估结果对患者的耐受情况分层，调整治疗方案，确认维持治疗终点，这是毒副耐受评估的最终落脚点，直接决定了患者的最终获益。04评估后的耐受分层管理与维持终点确认要点1完全耐受者的管理完全耐受指评估显示毒副反应≤1级，不影响日常活动和生活质量，患者主观也愿意继续治疗。这类患者可以维持原方案治疗，满2年疾病稳定后，可以适当延长评估间隔，从3个月延长到4~6个月，减少患者跑医院的次数，提高生活质量。2部分耐受者的干预后再评估部分耐受指毒副反应为2级，或者虽然≤1级但患者存在轻度主观不适。这类患者不需要立即停药，先给予对症干预，调整药物剂量或延长给药间隔，干预1~2个月后再重新评估，如果干预后毒副降到≤1级，患者可以耐受，就继续维持治疗；如果干预后还是不能耐受，再考虑换药或停药。我这些年的经验显示，超过七成的部分耐受患者，经过剂量调整和对症处理，都可以继续维持治疗，不需要停药。3不耐受者的维持终点确认不耐受指毒副反应≥3级，或者2级毒副经过干预仍不能缓解，严重影响生活质量，或者患者主观明确不能耐受继续治疗。这个时候我们要果断确认维持治疗的终点，停药观察，不能因为肿瘤还稳定就强行继续治疗。我刚工作的时候就有过一次深刻的教训：1999年我管的一例晚期结肠癌患者，卡培他滨维持治疗，肿瘤一直稳定，但是患者出现了三度手足综合征，整个手掌脚掌都破溃，不能走路，非常痛苦，家属坚持“肿瘤没进展，不能停药，再坚持坚持”，我那时候年轻，认同了这个观点，没有坚持停药，结果患者因为破溃感染发热，三个月就去世了，本来如果停药，患者完全可以带瘤生存好多年，生活质量也会好很多。这个教训让我一直记住：维持治疗的目的是让患者获益，肿瘤稳定只是手段，患者的生存质量和总生存才是目的，只要确认不耐受，就要果断停药，不能犹豫。05总结总结回顾我26年维持治疗的临床实践，核心的体会可以总结为：毒副耐受评估不是维持治疗