Piezo1介导机械力信号通路在新生儿坏死性小肠结肠炎中的作用机制研究进展总结2026

Piezo1介导机械力信号通路在新生儿坏死性小肠结肠炎中的作用机制研究进展总结2026机械力；早产儿新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）常好发于早产儿，主要症状包括腹胀、呕吐、便血等，其病理改变包括肠道黏膜缺血坏死、过度炎症反应等，目前认为常见的危险因素包括早产、不当的配方奶喂养和肠道菌群失调［1-3］。NEC发病机制复杂，涉及肠道发育不成熟、黏膜屏障损伤、炎症失衡及机械应力异常等多个方面。现对NEC发病相关机制，尤其是Piezo1介导的机械力信号通路在其发病中的作用研究进展进行综述。1

NEC的病理机制及机械信号通路NEC的发生发展被认为是多种因素相互作用的结果，涉及炎症反应、免疫反应、肠道菌群异常等多个方面［4］。肠道屏障受损是NEC发病的基础之一［5］。早产儿肠道上皮细胞排列不整齐、紧密连接不完整、黏液分泌不足，这些因素均会导致肠腔内细菌及毒素更容易穿过屏障，引发局部炎症反应并激活系统性免疫反应，进一步损伤肠道组织［6-8］。免疫反应的异常激活也是加重组织损伤的重要原因之一。早产儿肠道上皮及免疫细胞中Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）可被过度激活，进而引发核因子-κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）等炎症通路大量释放促炎因子，导致过度的炎症反应［9］。肠道菌群失调亦是NEC的重要发生发展因素［10］。早产儿由于剖宫产、抗生素的使用和母乳摄入不足等因素，肠道菌群易失衡，进而诱导炎症反应，破坏免疫微环境，也可通过代谢产物或模式识别通路影响肠道神经和屏障结构［11-12］。近年来，学者开始关注机械力在NEC发生发展中的作用［13-14］。早产儿肠道蠕动异常、喂养压力增加等机械力刺激，不仅可以直接损伤上皮屏障，也可通过激活机械敏感信号通路引发一系列的反应［15］。机械感受是细胞识别和响应外界物理刺激的基本能力，在维持组织稳态与应答调节中发挥重要功能。在循环系统、骨骼肌、肺和消化道等多种组织中，机械力通过激活细胞膜上的机械感受器，转化为细胞内的生化和电信号，进而介导细胞的生长、迁移、凋亡及功能调节等一系列生理学过程。已知的机械敏感感受器包括Piezo通道、瞬时受体电位通道、整合素和钙黏蛋白家族等。这些受体在感知机械刺激后，可通过Ca2+内流、激活Rho家族小GTP酶或蛋白激酶等下游信号分子，进一步作用于细胞骨架蛋白和关键转录因子，调控细胞极性、紧密连接组装、炎症因子表达等［14］。肠道是人体内机械环境最复杂的器官之一，其蠕动节律、腔内压力变化、微生物群构成了持续的机械刺激［15-16］。正常生理状态下，肠道上皮细胞、免疫细胞及血管内皮细胞能作为机械感受器，对机械应激作出调控，以维持屏障完整性和免疫耐受。然而在病理状态下，如在NEC中，机械刺激异常放大，如配方奶的喂养增加了肠道内渗透压；此外，早产儿肠道发育不完善，使其更易在喂养期遭受机械应激超负荷，出现机械应激机制失衡，从而诱发上皮屏障破坏、过度炎症反应及微循环障碍等一系列病理改变［17］。2

机械力信号通路在肠道中的作用2.1

Piezo通道中Ca²⁺信号介导的屏障与免疫调控Piezo通道是一类新型机械敏感离子通道，于2010年首次被发现，主要包括Piezo1和Piezo2，其通过对机械力变化的快速响应，调控细胞内Ca2+流动，从而启动多种下游信号通路，参与细胞增殖、迁移、分化、屏障稳态及免疫调控等关键生物学过程［18］。在肠道中，Piezo1主要表达于上皮细胞、血管内皮细胞和免疫细胞，而Piezo2主要定位于感觉神经系统［19-20］。在炎症状态下，Piezo1不仅影响肠道紧密连接蛋白的表达而破坏肠道上皮屏障，也可调控杯状细胞黏蛋白的分泌，影响肠道的黏液屏障功能［17，21］。近期研究发现肠道干细胞（intestinalstemcell，ISC）与Piezo通道密切相关，Piezo的激活可抑制NOTCH信号，维持WNT通路，从而保持ISC的更新与分化功能，而Piezo通道缺失则导致ISC数量减少、分化及再生能力的下降［22］。此研究证实Piezo介导的机械感知在ISC再生分化中起核心作用，这为理解肠道相关疾病的发病机制提供了新的线索。另外Piezo1也可影响肠道免疫细胞的表达，参与局部炎症反应的调节及巨噬细胞的极化；胆碱能肠神经元也存Piezo1的表达，其缺失时可触发肠道运动障碍，加重疾病发生发展［18，23］。而Piezo2主要影响胃肠道对机械力的感知能力，从而调节肠蠕动的节律及内容物的运输［24］。2.2

瞬时受体电位香草酸亚型4（transientreceptorpotentialvanilloid4,TRPV4）通道对机械力的感知TRPV4通道主要表达于肠上皮细胞、平滑肌细胞及神经末梢。它可感知渗透压变化、腔内压力及剪切力，通过Ca2+内流激活下游通路，参与肠道炎症反应和屏障功能调控。在多种炎症性肠病中，TRPV4为高表达状态，其激活可增加上皮通透性、促进细胞因子释放及细胞损伤［25］。2.3

整合素介导白细胞浸润与肠道黏膜炎症反应整合素是一类细胞膜黏附受体，能够感知牵拉力等机械刺激，可通过黏着斑激活黏着斑激酶、RhoA/ROCK等信号通路，参与屏障修复和炎症调节。在炎症性肠病中，整合素过度活化促进白细胞黏附与浸润，加重黏膜炎症与屏障破坏，而抗整合素治疗（如那他珠单抗）已被证实可阻断该过程并降低炎症反应［26］。2.4

E-钙黏蛋白维持细胞连接的稳定性钙黏蛋白是上皮细胞间黏附连接的主要成分，其通过胞外结构与周边细胞的E-钙黏蛋白结合，同时其细胞内尾部与肌动蛋白细胞骨架连接，维持上皮屏障的完整性和机械稳定性。在NEC的多数研究中可以观察到E-钙黏蛋白的表达水平显著下降，导致细胞间黏附力削弱，屏障通透性增加［8，

17］。3

Piezo1通道在NEC中的潜在作用与机制Piezo1是目前研究最广泛的机械敏感通道之一，广泛表达于肠道上皮细胞，参与调控肠道屏障功能和炎症反应。近年来，学者开始关注其在NEC发病机制中的作用。3.1

Piezo1与NEC肠道屏障受损在NEC中肠道屏障功能受损是重要发病机制之一。肠道屏障是维持肠道稳态、防止病原入侵、限制炎症反应的重要防线，主要表现为紧密连接蛋白表达下降、杯状细胞数量减少、黏蛋白分泌减少、肠道通透性增加等。在动物实验中，NEC小鼠模型的刺激包括高渗配方奶喂养、缺氧和冷刺激，该模型模拟早产儿喂养后肠腔内压力增高、缺氧再灌注等刺激。高渗配方奶导致肠腔渗透压升高，造成肠上皮承受的机械张力增加，而反复缺氧和冷刺激进一步加剧肠道微循环障碍与机械力负荷。研究发现，在NEC小鼠模型中Piezo1在肠上皮细胞中显著高表达，母乳喂养组小鼠中表达水平较低，并发现Piezo1激活可促进Ca²⁺内流并激活CaMKII信号通路，促进NF-κB抑制蛋白磷酸化与降解，促使NF-κB核转位，诱导促炎因子释放，而Piezo1缺陷可降低NEC小鼠的严重程度［27］。也有研究发现Piezo1的激活会引发内质网应激并诱导CHOP等相关通路活化，从而促进肠上皮细胞凋亡［28］。研究同时证实了NEC患儿肠道上皮中Piezo1表达高于同期对照组，且Piezo1的表达与胎龄相关，胎龄≥34周的早产儿Piezo1表达水平显著低于胎龄<34周的早产儿［27］。早产儿肠道在结构和功能上处于发育未成熟阶段，如绒毛、隐窝结构发育不完善，机械敏感离子通道的表达及信号传导可能处于低反应性或异常激活状态。由于早产儿在喂养、肠道蠕动及肠腔扩张等过程中可产生过度机械应力，Piezo1的异常激活可能导致Ca2+信号持续增强、NF-κB等促炎通路过度活化，也可能影响ISC的功能，从而在屏障损伤后修复能力受限，进一步加重NEC的进程。值得注意的是，Piezo1可能并非单独起作用，与其他机械敏感分子可能存在交互关系。如TRPV4通道也可介导Ca²⁺内流并激活促炎通路，整合素也可参与细胞骨架张力调节和屏障稳定，但具体的协同作用仍需进一步研究证实［29-30］。3.2

Piezo1对肠道微环境的潜在调控作用Piezo1还可能参与NEC肠道微环境的调控，包括免疫反应、血管灌注及菌群稳态。一方面，Piezo1介导的Ca²⁺信号可通过影响TLR4/NF-κB通路调控炎症反应，另一方面Piezo1在感知机械力变化后可影响巨噬细胞的表达与极化，影响抗炎与促炎的平衡作用［23，31］。如在结肠炎中，Piezo1可通过调控Nrf2/NF-κBp65信号通路促进NLRP3表达，从而促进骨髓来源的巨噬细胞焦亡，加重结肠炎［32］。在血管中，Piezo1作为内皮细胞的剪切力感受器，可激活内皮型一氧化氮合酶生成一氧化氮，维持血管舒张和局部灌注［33-34］。此外，有研究提示肠道菌群衍生的单链RNA可作为Piezo1的天然配体，诱导肠上皮细胞产生5-羟色胺，调节肠道蠕动与免疫反应［35］。在正常肠道生理状态下，Piezo1作为机械感受器参与维持肠道稳态，而在炎症状态下Piezo1的激活可能产生促炎效应，导致免疫反应放大及疾病的进展。但目前Piezo1在NEC中的研究有限，未来可聚焦上述研究方向进一步探讨。3.3

Piezo1与NEC治疗目前NEC的治疗仍以支持治疗为主，包括抗生素的使用、禁食与肠外营养、益生菌干预及喂养策略调整等，这些措施与肠道机械信号通路之间可能存在间接联系。一方面益生菌治疗可通过调整肠道菌群比例减轻渗透压负荷，从而减轻腔内机械应力，减少机械敏感离子通道的异常激活，其代谢产物短链脂肪酸也可调节上皮细胞Ca²⁺稳态及MAPK信号，可能与Piezo1存在协同作用［36-37］。另一方面喂养方式也是影响肠内压力的关键因素，过快或高渗喂养易造成肠腔压力增加，而少量多次喂养或母乳喂养可减轻压力负荷，维持适度的机械刺激，从而减少Piezo1激活