26年真实世界研究评估

26年真实世界研究评估演讲人研究设计与实施过程的26年变迁评估01RWS核心产出的临床价值评估02方法学局限性与未来优化方向评估03目录作为一名从事临床流行病学与循证医学研究26年的从业者，我全程见证了真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）在国内从概念引入到证据核心的发展历程，本次评估基于我参与的17项不同层级RWS项目、审理的近400篇RWS学术论文，从多维度系统梳理26年来RWS的发展现状、临床价值与存在问题，为后续行业发展提供参考。接下来我将从研究基础设计、临床价值产出、方法学优化三个维度逐层展开评估。01研究设计与实施过程的26年变迁评估研究设计与实施过程的26年变迁评估真实世界研究的发展核心依托于数据源与方法学的进步，26年来行业的变迁轨迹清晰反映了RWS从探索到成熟的发展逻辑。1研究数据源的迭代评估1.1.1早期（1997-2005年）纸质单中心数据源的局限性我参与的第一个RWS项目是1998年合作开展的钙通道阻滞剂不良反应长期随访研究，当时所有数据都来自3家合作医院的纸质门诊病历，我们前后投入8名研究生翻查3个月，最终合格样本仅达到原计划的62%，缺项漏项主要集中在合并症、不良结局记录环节。这一阶段的数据源普遍局限于单中心小样本，人群代表性不足，数据质量差，仅能探索性提出研究假设，难以支撑可靠的结论。1.1.2中期（2006-2015年）电子病历与医保数据的融合应用2005年后国内医院逐步普及电子病历，医保系统实现联网，RWS的样本规模实现了量级突破。我团队2009年开展的2型糖尿病口服降糖药心血管预后RWS，整合了7家医院的电子病历和当地医保报销数据，样本量直接突破12000例，1研究数据源的迭代评估比早期研究扩大了10倍。但这一阶段的核心问题是数据标准化不足，不同医院的疾病编码、药品编码不统一，我们花了2个月做人工映射校正，最终仍有11.7%的结局编码无法统一，数据异质性对结果的影响开始凸显。1.1.3当前（2016年至今）多源大数据的整合应用近10年随着医疗大数据产业发展，电子病历、医保结算、移动健康监测、生物样本库数据实现多源整合，我目前牵头的国产PD-1抑制剂上市后安全性研究，已经整合了全国27家中心的超过26000例样本，还纳入了病人随访小程序的实时数据，数据可及性和规模都得到了质的提升。但新的矛盾也随之出现：不同来源数据的标准不统一，隐私保护和数据共享的平衡仍未解决，大规模数据下的偏倚控制难度也进一步提升。2研究设计的科学性演进评估2.1早期以回顾性无校正研究为主，偏倚控制严重不足1997年到2007年国内RWS绝大多数是回顾性病例系列研究，基本没有系统的偏倚控制设计。我2003年审稿时碰到一篇某降脂药疗效的RWS文章，未做任何混杂因素校正，得出“该药疗效优于他汀”的结论，后续大样本RCT验证结果完全相反，相对疗效差了37个百分点，核心原因就是基线混杂：病情轻、依从性好的病人更多被处方了研究药物，偏倚完全扭曲了真实结果。2研究设计的科学性演进评估2.2中期偏倚控制方法逐步普及，科学性显著提升2008年后倾向性评分匹配、多因素风险模型校正等方法逐步引入国内RWS领域，我带学生开展的脑卒中二级预防降压治疗RWS中，倾向性评分匹配后组间基线特征标准差从匹配前的21%降到3.8%，最终研究结果和同期发表的权威RCT一致性达到79%，科学性提升非常明显。2研究设计的科学性演进评估2.3当前前瞻性注册设计成为主流，符合监管要求2018年国家药监局发布RWS相关指导原则后，前瞻性注册RWS、实效性RCT成为行业主流，越来越多新药在上市前就开始注册真实世界队列，前瞻性同步收集数据，数据完整性和偏倚控制都远优于回顾性研究，目前国内新药上市后研究基本都采用这类设计。3实施过程质量控制体系的成熟度评估3.1早期无统一规范，质控依赖研究团队自觉早期国内没有RWS的统一质控标准，很多研究没有原始数据核对记录，数据溯源难度大，研究可重复性差。3实施过程质量控制体系的成熟度评估3.2中期行业指南逐步出台，质控建立统一标准2010年后中华医学会、中国药学会陆续发布RWS行业指南，2018年国家药监局出台正式指导原则，对RWS核心环节的数据清洗、溯源、验证都提出了明确要求，质控开始走向标准化。3实施过程质量控制体系的成熟度评估3.3当前形成全链条质控体系，执行差异仍然较大目前行业已经形成从数据接入到结果输出的全链条质控节点，不同团队的执行差异仍十分明显：学术类公益研究质控严格，部分商业资助研究存在刻意放松质控、放大阳性结果的情况。通过对26年RWS设计实施全过程的梳理，我们已经清晰看到行业的进步轨迹，接下来进一步评估RWS核心产出的临床价值，明确其在现有临床证据体系中的定位。02RWS核心产出的临床价值评估RWS核心产出的临床价值评估RWS的核心价值是弥补随机对照试验（RCT）的固有缺陷，完善整个临床证据体系，26年的实践已经充分验证了其不可替代的作用。1对药物上市后安全性评价的独特价值1.1罕见不良反应的早期检出能力优于RCTRCT普遍样本量偏小、随访时间偏短，很难发现发生率低于1‰的罕见不良反应。我2004年参与的非甾体抗炎药不良反应RWS，在纳入的1.2万例样本中发现了3例重度心肌梗死不良事件，发生率远高于RCT报告的水平，提前2年向行业发出了安全预警，这就是RWS的独特价值。1对药物上市后安全性评价的独特价值1.2特殊人群安全性数据的核心来源RCT出于伦理和统计要求，通常会排除高龄老人、孕妇、儿童、肝肾功能不全人群，而这些人群恰恰是临床用药的主要群体之一。我们2022年发表的奈玛特韦在85岁以上人群中的安全性RWS，纳入了1300多例未被RCT纳入的高龄合并多种基础病病人，明确了低剂量奈玛特韦的获益风险比，为临床用药提供了直接依据，填补了证据空白。2对疗效与卫生经济学评价的拓展价值2.1反映真实临床场景下的实际疗效RCT是在严格控制入组标准、规范随访的理想条件下得到的疗效，而实际临床中病人合并多种疾病、合并用药多、依从性差，RWS结果更贴近真实临床情况。我们2019年做的药物洗脱支架术后双抗治疗RWS，发现实际临床中12个月时停药的比例达到41%，远高于RCT中的12%，1年主要不良心血管事件发生率也比RCT高2.1个百分点，这个结果直接推动了国内指南对支架术后双抗个体化方案的调整。2对疗效与卫生经济学评价的拓展价值2.2卫生经济学评价的核心数据来源近年来医保谈判越来越重视真实世界的成本-效果数据，RWS可以直接得到实际临床中的医疗费用、病人依从性、长期预后数据，比基于模型的估算更准确。我先后参与了3项抗肿瘤药物医保谈判的RWS证据提供，最终的评估结果都被谈判组采纳，有效推动了创新药的可及性。3对临床指南与罕见病决策的支撑价值3.1RWS证据在指南中的占比持续提升我统计了1997年到2023年国内发布的12部心血管疾病临床指南，RWS证据占比从1997年的不到3%提升到2023年的27.8%，已经成为指南证据体系的核心组成部分之一。3对临床指南与罕见病决策的支撑价值3.2罕见病临床决策的主要证据来源罕见病发病率低，很难开展大样本RCT，RWS是获取临床证据的主要途径。我们团队从2010年开始建立特发性肺动脉高压真实世界队列，13年累计纳入1200多例病人，相关研究结果是2021版中国肺动脉高压指南的一级证据，填补了国内罕见病证据的空白。在肯定RWS临床价值的同时，作为一名从事该领域研究26年的从业者，我也必须客观指出当前RWS存在的方法学局限性，只有明确问题才能推动行业进一步发展，接下来展开第三部分评估。03方法学局限性与未来优化方向评估1当前RWS普遍存在的核心问题1.1混杂偏倚控制仍存在盲区即使应用了倾向性评分匹配等方法，RWS对于未测量的混杂因素仍然无法有效控制。我印象很深的一项研究：早年我们做二甲双胍对糖尿病病人癌症预后影响的RWS，初始结果显示二甲双胍可以降低30%的癌症死亡率，后来发现研究遗漏了病人体重指数这个核心混杂——体重指数高的病人更多处方二甲双胍，而体重指数高本身与癌症死亡率升高相关，校正之后原来的阳性效应完全消失，这个案例让我始终对RWS的结论保持谨慎。1当前RWS普遍存在的核心问题1.2数据标准化程度仍然不足目前国内还没有建立统一的真实世界数据标准，不同地区、不同级别医院的数据编码差异大，基层医院的数据缺失率普遍在15%-20%，低质量数据很容易得出偏倚结论。1当前RWS普遍存在的核心问题1.3不规范研究的误导性问题突出现在相当一部分商业资助的RWS存在选择性报告阳性结果、刻意夸大结论外推性的问题，我近两年审理的RWS文章中，大概有20%存在选择性报告的问题，会对临床决策产生误导。2未来RWS的优化方向2.1方法学层面：推广新型因果推断方法的应用传统校正方法只能控制已测量的混杂，工具变量、阴性对照、机器学习结合因果推断的新方法，可以有效控制未测量混杂。我们团队最近的对比研究显示，应用工具变量后，RWS结果和RCT结果的一致性从79%提升到91%，优化效果十分显著。2未来RWS的优化方向2.2数据层面：建立全国统一的标准化数据平台在符合隐私保护要求的前提下，推动建立全国统一的真实世界数据采集、编码、存储标准，实现多源数据互联互通，从源头提升数据质量，降低数据异质性对结果的影响。2未来RWS的优化方向2.3监管层面：完善注册公开制度与行业培训建立强制的RWS预注册与结果公开制度，要求所有RWS在启动前公开注册，研究完成后公开全部结果，避免选择性报告，提升研究透明度；同时加强对临床研究者的RWS方法学培训，提升全行业的研究质量。总结综上，经过26年的发展，真实世界研究已经从最初临床研究体系的边缘补充，发展成为支撑临床决策、药物研发、医保管理的核心证据类型之一。26年的行业实践告诉我们，RWS的核心价值在于它能够回答RCT无法回答的临床问题，填补了特殊人群用药、罕见病诊疗、长期安全性评价等多个领域的证据空白，其贴近真实临床