医学26年：骨髓瘤高钙血症处理 查房课件

1骨髓瘤高钙血症的发病机制与临床特点演讲人骨髓瘤高钙血症的发病机制与临床特点01骨髓瘤高钙血症的分层处理方案02骨髓瘤高钙血症的诊断与严重程度分层03骨髓瘤高钙血症的根源治疗04目录医学26年：骨髓瘤高钙血症处理查房课件各位同道，今天我们教学查房讨论的核心内容是多发性骨髓瘤合并高钙血症的规范化处理。我从事血液临床工作已经26年，从刚入行时面对高钙危象束手无策，到现在跟着指南进展不断优化处理方案，大大小小经手过近百例骨髓瘤合并高钙血症的病例，深刻体会到这个并发症的处理时机和方案选择，直接决定了患者的短期生存率和后续治疗的耐受性。今天我们从发病机制到临床处理逐层梳理，结合我临床碰到的实际病例和近年指南更新，给大家做系统讲解。首先我们先明确骨髓瘤相关高钙血症的病理生理与临床特点，这是我们制定处理方案的基础。01骨髓瘤高钙血症的发病机制与临床特点1核心发病机制多发性骨髓瘤是浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，高钙血症是其最常见的CRAB症状之一，核心发病机制分为两个层面：第一，骨髓瘤细胞浸润骨骼后，分泌大量RANKL、IL-6、M-CSF等细胞因子，持续激活破骨细胞，导致骨小梁溶解、骨吸收增加，大量钙质从骨组织释放进入血液循环；第二，多数骨髓瘤患者合并不同程度的肾小管损伤，轻链沉积导致肾小球滤过功能下降，肾脏钙排泄能力降低，进一步升高血钙水平，二者共同作用形成高钙血症。2临床特点我需要提醒各位年轻医生的是，骨髓瘤高钙血症的早期表现非常不特异，很容易漏诊。我刚工作的时候就碰到过一例50岁男性患者，因为反复恶心、乏力、纳差住消化科，按胃炎治疗一周症状越来越重，后来查血发现校正钙3.9mmol/L，转过来的时候已经出现嗜睡、意识模糊了，这个教训我一直记到现在。早期高钙多表现为乏力、口干、多尿、消化道症状，很容易被误诊为胃肠道疾病、糖尿病或衰老乏力；随着血钙升高，会逐渐出现意识障碍、急性肾损伤、心律失常，严重者可直接发生猝死，属于血液科必须紧急处理的危急重症。认识完疾病基础，接下来我们需要明确诊断和分层，不同严重程度的高钙血症处理方案差异极大，准确分层是规范处理的前提。02骨髓瘤高钙血症的诊断与严重程度分层1诊断标准这里首先要强调一个核心误区：不能直接用总钙诊断，必须计算校正钙。因为绝大多数骨髓瘤患者合并低白蛋白血症，总钙结果会偏低，实际校正钙已经升高，漏诊率很高。校正钙的计算公式为：校正钙(mmol/L)=总钙(mmol/L)+0.02×(40-血清白蛋白g/L)。当校正钙＞2.75mmol/L时，即可明确诊断骨髓瘤相关高钙血症。2严重程度分层我们目前通用的分层标准是按照校正钙水平和器官损伤情况划分，共分为三层：2严重程度分层2.1轻度高钙血症校正钙波动在2.75~3.0mmol/L，无明显器官功能损伤，临床症状轻微。2严重程度分层2.2中度高钙血症校正钙波动在3.0~3.5mmol/L，可出现轻度乏力、消化道症状，无严重器官功能障碍。2严重程度分层2.3重度高钙血症（高钙危象）校正钙＞3.5mmol/L，或校正钙未达到该水平但已经出现意识障碍、急性肾损伤、严重心律失常等器官功能损伤，都属于高钙危象范畴，需要立即启动紧急处理。明确分层标准后，接下来就是今天查房的核心内容，也就是骨髓瘤高钙血症的规范化分层处理流程，我们按照基础处理-对症降钙-根源治疗的顺序逐层讲解。03骨髓瘤高钙血症的分层处理方案1所有高钙血症的基础处理无论血钙水平高低，确诊后都需要第一时间启动基础处理，纠正病理生理的恶性循环：1所有高钙血症的基础处理1.1容量复苏容量复苏是所有高钙血症处理的第一步，没有之一。高钙血症会引发渗透性利尿，几乎所有患者都存在不同程度的脱水，容量不足会进一步减少肾钙排泄，形成“高钙-脱水-血钙更高”的恶性循环。扩容首选等渗生理盐水，第一个24小时常规补充2000~3000ml，需要根据患者年龄、心功能、肾功能调整剂量：对于合并心功能不全、老年患者，第一个24小时控制在1500~2000ml，放慢输注速度，必要时监测中心静脉压，避免诱发急性心衰。扩容本身就可以促进尿钙排泄，多数患者扩容后血钙可下降0.5~1mmol/L，为后续用药打下基础。1所有高钙血症的基础处理1.2基础干预措施第一，立即停用所有可能升高血钙的药物，包括噻嗪类利尿剂、外源性维生素D、钙补充剂，很多骨髓瘤骨痛患者自行补钙，这个必须第一时间停用；第二，鼓励患者适当下床活动，避免长期卧床制动，我碰见过至少5例骨髓瘤骨痛不敢活动，卧床一周就诱发明显高钙血症的病例，制动会显著增加骨吸收，加重高钙，只要身体条件允许，一定要鼓励适当活动；第三，选择低钙饮食，减少外源性钙摄入。1所有高钙血症的基础处理1.3利尿剂的合理使用利尿剂不做常规推荐，只有扩容后仍然存在少尿、合并心衰水肿的患者才需要使用，首选袢利尿剂如呋塞米，绝对不能使用噻嗪类利尿剂，噻嗪类会增加肾小管钙重吸收，反而加重高钙，属于绝对禁忌。2降钙药物的分层选择根据高钙的严重程度选择药物组合：2降钙药物的分层选择2.1轻中度无症状高钙血症对于校正钙＜3.0mmol/L、无明显器官损伤的患者，先予上述基础处理，同时尽快安排原发病治疗，密切监测血钙变化，如果基础处理2~3天血钙仍不下降，再加用降钙药物。2降钙药物的分层选择2.2中重度有症状高钙血症、高钙危象需要尽早启动联合降钙药物治疗，我们常用的药物及适应症如下：双膦酸盐：是目前降钙的一线基础用药，通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，起效时间为用药后1~2天，3~7天达到最大降钙效果，有效率可达80%~90%。临床常用唑来膦酸4mg静脉滴注，或帕米膦酸90mg静脉滴注，一般单次给药即可维持一周左右的降钙效果。这里必须注意肾功能调整：eGFR在30~60ml/min时需要减量，eGFR＜30ml/min不推荐使用，我们早年就碰到过eGFR25ml/min用了常规剂量唑来膦酸，导致肾功能进一步恶化的病例，这个一定要注意。降钙素：降钙素的特点是起效极快，用药后4~6小时即可降钙，但是维持时间短，24~48小时后效果减退，连续用药3~7天容易出现耐受，因此降钙素不单独使用，仅用于高钙危象的紧急处理，和双膦酸盐联合，快速降钙挽救生命。2降钙药物的分层选择2.2中重度有症状高钙血症、高钙危象常规剂量为鲑降钙素100~200IU皮下注射，每6~12小时一次，我之前碰过一例血钙4.2mmol/L已经昏迷的患者，先给降钙素，6小时后血钙降到3.7mmol/L，意识就转清了，为后续治疗争取了时间，这个搭配非常实用。糖皮质激素：糖皮质激素本身就是骨髓瘤原发病治疗的核心药物，可抑制浆细胞增殖、减少破骨活化，特别适合浆细胞增殖活跃、合并广泛溶骨性病变的高钙血症，常规剂量为泼尼松40~60mg/d口服，或甲泼尼龙40~80mg/d静脉滴注，连用3~5天即可，不需要长期大剂量使用。2降钙药物的分层选择2.2中重度有症状高钙血症、高钙危象地舒单抗：这是近年指南推荐的新型降钙药物，是RANKL的人源化单克隆抗体，直接阻断破骨细胞活化，最大的优势是不需要根据肾功能调整剂量，对于双膦酸盐禁忌的肾功能不全患者、双膦酸盐治疗无效的难治性高钙血症，效果非常突出。我去年经手过一例72岁复发难治骨髓瘤患者，eGFR28ml/min，校正钙4.3mmol/L，用了减量唑来膦酸一周血钙还是3.8mmol/L，后来给了地舒单抗120mg皮下注射，一周后血钙就降到2.6mmol/L，之后每个月一次维持，血钙一直稳定，所以现在对于合并肾功能不全的高钙患者，我们也会优先考虑地舒单抗。3特殊危重情况的处理对于严重高钙危象，已经出现意识障碍、急性肾衰、严重心律失常，药物治疗24小时血钙仍不下降的，要尽早启动血液透析，使用低钙或无钙透析液，一般透析4~6小时即可显著降低血钙，挽救生命，这是最后的救命手段，不要等到病情不可逆了才考虑。对症降钙仅仅能解决短期的生命危险，想要避免高钙复发，必须从根源控制原发病，接下来我们讲根源治疗的原则。04骨髓瘤高钙血症的根源治疗骨髓瘤高钙血症的根源治疗高钙血症是骨髓瘤细胞增殖激活破骨的结果，只有控制浆细胞克隆增殖，才能从根本上解决高钙复发的问题：1初治骨髓瘤合并高钙血症高钙本身就是骨髓瘤的不良预后因素，因此我们需要尽早启动原发病诱导治疗，不要等血钙完全正常再化疗。对于年龄≤65岁、适合自体造血干细胞移植的患者，首选VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松），该方案快速缓解率高，多数患者化疗1个疗程后血钙就能稳定恢复正常；对于年龄大于65岁、不适合移植的患者，根据身体状况选择Rd方案或VRd减量方案，在保证耐受性的前提下快速降低浆细胞负荷。2复发难治骨髓瘤合并高钙血症对于复发难治患者，要根据既往治疗史选择方案，对于合并反复高钙发作、常规方案无效的患者，只要符合适应症，要尽早推荐新型治疗，比如BCMA靶向CAR-T治疗、双特异性抗体等。我前年有一例患者，三次复发每次都合并高钙血症，每次对症降钙后1~2个月就复发，后来入组了BCMACAR-T临床研究，治疗后获得严格完全缓解，现在两年多了，血钙一直维持正常，再也没有出现过高钙复发，这个病例也让我深刻体会到根源治疗的重要性。讲完所有内容，我们最后再做总结梳理，明确核心处理原则。总结2复发难治骨髓瘤合并高钙血症今天我们从发病机制、诊断分层到对症处理、根源治疗，系统梳理了骨髓瘤合并高钙血症的规范化处理，总结核心原则可以归纳为三点：第一，早期识别、准确分层，骨髓瘤高钙血症早期表现不典型，临床碰到不明原因乏力、消化道症状的中老年患者，要常规检测血钙、计算校正钙，避免漏诊，确诊后根据血钙水平和器官损伤分层处理；第二，先救命、后治因，高钙危象是血液