26年靶向药机制与疗效预测关联

26年靶向药机制与疗效预测关联演讲人核心认知的演进：从单一逻辑到系统认知01靶向药机制异质性与疗效的核心关联02基于机制关联的疗效预测模型构建与临床转化03目录各位从事肿瘤基础研究与临床诊疗的同仁，大家好。我从1997年进入肿瘤靶向药理研究领域至今，刚好走过26年的研究历程，这26年也是全球靶向药物从诞生到普及、精准医疗从概念到临床落地的完整周期。我亲眼见证了靶向药从“神奇神药”的标签，到逐步认知其疗效差异的全过程，而整个研究的核心问题始终围绕一点：为什么相同靶点的靶向药，用在携带相同突变的不同患者身上，疗效天差地别？答案最终都要落回作用机制与疗效预测的关联上——对机制的解析深度，直接决定了疗效预测的准确度。今天我将结合我们团队26年的研究实践，从认知演进、核心关联、临床转化三个层面展开梳理，最后总结核心方向。01核心认知的演进：从单一逻辑到系统认知核心认知的演进：从单一逻辑到系统认知我刚进入这个领域的时候，整个学界对靶向药的认知还停留在“一个突变、一个靶点、一个药物”的简单逻辑，疗效预测也只是经验性总结，经过26年的迭代，我们对两者关联的认知已经逐步发展为系统的多维度认知，这个过程我亲身参与，每一步都印象深刻。1靶向药物作用机制的认知发展1.1早期认知：驱动基因阻断的核心逻辑1990年代末伊马替尼上市，首次验证了“阻断肿瘤驱动基因即可抑制肿瘤生长”的核心逻辑，我当时跟着导师做体外药效实验，亲眼看到伊马替尼对BCR-ABL阳性慢粒白血病细胞的增殖抑制率超过90%，对正常造血细胞的抑制不到10%，那种颠覆传统化疗认知的震撼我到今天都清楚记得。那时候我们普遍认为，只要患者携带对应靶点的驱动变异，用靶向药就一定有效，机制就是简单的靶点结合阻断，疗效预测只需要确认有没有靶点就够了。1靶向药物作用机制的认知发展1.2中期认知：机制异质性的逐步发现随着吉非替尼、厄洛替尼等一代EGFR靶向药在临床的普及，我们很快发现问题：大约30%携带EGFR敏感突变的患者，一开始用靶向药就没有效果，还有一半左右的患者会在1年之内耐药。我们团队从2003年开始做耐药标本的机制解析，慢慢发现原来同一个靶点，不同的突变亚型、不同的表达水平，都会影响药物和靶点的结合，而且肿瘤还会通过旁路激活、通路反馈等方式逃逸阻断，这时候我们才意识到，靶向药的作用机制远不是单一靶点阻断这么简单，机制本身就存在高度异质性，这是疗效差异的核心来源。1靶向药物作用机制的认知发展1.3当前认知：多维度交互机制的系统认知近10年随着多组学技术的发展，我们进一步发现，靶向药的疗效不仅取决于肿瘤细胞本身的靶点机制，还和肿瘤微环境、宿主代谢甚至肠道菌群都有交互作用：药物能不能透过肿瘤间质到达癌细胞，能不能激活宿主的抗肿瘤免疫，都会影响最终的治疗效果。现在我们对机制的认知已经从“肿瘤细胞单靶点”拓展为“肿瘤-微环境-宿主”多维度的交互机制，这也给疗效预测带来了更系统的依据。2疗效预测领域的发展脉络对应我们对机制认知的演进，疗效预测也走过了三个阶段，每一步进步都建立在对机制的更深入解析之上。2疗效预测领域的发展脉络2.1第一阶段：基于临床病理特征的经验性预测早在EGFR靶向药刚进入中国的时候，我们还没有普及基因突变检测，当时通过真实世界总结发现，亚裔、女性、不吸烟的肺腺癌患者，吉非替尼的有效率更高，这就是典型的经验性预测。这种预测的准确率很低，大概只有40%左右，本质上是因为我们还没有摸到机制层面的关联，只能靠临床特征间接推断。2疗效预测领域的发展脉络2.2第二阶段：基于单驱动基因的单指标预测当我们明确了EGFR突变是EGFR靶向药的核心作用机制后，临床开始普及EGFR基因突变检测，只有携带敏感突变的患者才推荐用靶向药，一下子把有效率从30%多提高到了70%以上。我们团队2008年牵头国内第一个EGFR突变筛查多中心研究，当时很多基层医院还不理解为什么要做这个检测，现在基因突变检测已经成为靶向用药前的常规操作，这就是机制解析给疗效预测带来的质的飞跃。2疗效预测领域的发展脉络2.3第三阶段：基于多组学的整合预测随着我们对机制异质性认知的深入，单指标预测的局限性也显现出来：同样是EGFR19外显子缺失突变，有的患者缓解期超过3年，有的不到半年，单看EGFR突变解释不了这种差异。所以从2015年之后，疗效预测开始往整合多维度机制特征的方向发展，把共突变、通路激活状态、微环境特征都纳入预测模型，进一步提高了预测准确率。在梳理完26年领域认知的演进脉络后，我们可以进一步深入核心：靶向药作用机制的哪些具体特征，从根本上决定了疗效的差异？接下来我将具体拆解机制异质性对疗效的核心影响。02靶向药机制异质性与疗效的核心关联靶向药机制异质性与疗效的核心关联我们团队26年来积累了超过12000例接受靶向治疗的患者标本与临床数据，从这些数据中我们总结出，机制异质性主要从三个层面影响最终疗效，每一层面都对应不同的疗效预测标志物。1靶点本身的分子异质性决定了基础药物敏感性靶点是靶向药发挥作用的核心，靶点本身的分子特征不同，药物和靶点的结合效率就不同，直接决定了基础的药物敏感性。1靶点本身的分子异质性决定了基础药物敏感性1.1靶点突变亚型影响结合亲和力不同的突变亚型，其蛋白空间构象不同，药物的结合亲和力差最多可以达到几个数量级。比如EGFR突变，19外显子缺失突变的空间构象更适合一代TKI结合，所以疗效整体优于L858R点突变；而T790M突变会改变激酶结构域的空间位阻，一代TKI无法结合，所以耐药，而奥希替尼专门针对这个位点改造，结合亲和力提高了近100倍。我们实验室自己做过酶动力学实验，不同突变亚型的IC50差异最高超过50倍，反映在临床上就是疗效的显著差异。1靶点本身的分子异质性决定了基础药物敏感性1.2靶点拷贝数变异影响药物占有率即使是相同突变，靶点拷贝数不同，肿瘤细胞对靶点的依赖程度也不同，药物需要占据足够比例的靶点才能阻断通路，所以拷贝数越高，需要的药物浓度越高，疗效也会受到影响。我们临床上经常遇到HER2免疫组化2+的乳腺癌患者，其中FISH检测阳性（拷贝数扩增）的患者，用曲妥珠单抗的有效率能到50%以上，而FISH阴性的患者有效率不到10%，这就是拷贝数异质性带来的疗效差异，现在已经成为临床常规的预测指标。1靶点本身的分子异质性决定了基础药物敏感性1.3靶点剪接变异影响药物结合位点近年来我们还发现，同一个基因的不同剪接变异，会产生不同的转录本，有的会保留药物结合位点，有的会缺失结合位点，直接影响药物敏感性。比如EGFR外显子20插入突变，远端插入变异保留了激酶结合口袋，对埃万妥单抗的敏感性明显高于近端插入变异，我们去年接诊的1例远端插入的晚期肺腺癌患者，用药后病灶缩小超过60%，而同期3例近端插入的患者，只有1例达到部分缓解，这种差异本质上就是剪接变异带来的机制差异。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间即使靶点本身符合要求，肿瘤细胞还会通过下游通路的适应性改变逃逸阻断，这是疗效差异的第二个核心来源。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间2.1旁路通路激活导致靶点阻断失效简单来说，就是我们把肿瘤依赖的核心通路阻断了，肿瘤会激活另一条平行通路继续传递增殖信号，也就是我们常说的“绕道走”。比如EGFR-TKI治疗后，大约20%的耐药是由MET扩增导致的，我们团队2012年就首次在国内报道了EGFR耐药患者中的MET扩增比例，当时就提出把MET扩增作为疗效预测的标志物，现在针对EGFR突变合并MET扩增的患者，已经有EGFR-TKI联合MET抑制剂的治疗方案，疗效比单药提高了一倍以上。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间2.2通路反馈性激活降低药物敏感性抑制某一条通路后，肿瘤细胞会通过负反馈机制激活通路上游的受体，重新激活通路，这也是很多靶向药单药疗效不佳的核心原因。比如PI3K抑制剂单药治疗PIK3CA突变的乳腺癌，客观缓解率只有不到20%，就是因为抑制PI3K后，会反馈激活IGF-1R受体，重新激活AKT通路，所以现在预测PI3K抑制剂疗效的时候，需要同时检测IGF-1R的表达状态，高表达的患者单药疗效更差，需要联合用药。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间2.3上皮间质转化导致通路依赖改变当肿瘤细胞发生上皮间质转化（EMT）后，细胞的表型从增殖型转变为侵袭型，不再依赖原来的驱动通路，对靶向药的敏感性会显著下降。我们实验室做过体外诱导实验，把原本对EGFR-TKI敏感的肺腺癌细胞诱导EMT后，药物的IC50升高了22倍，反映在临床上就是，发生EMT的患者中位无进展生存期比未发生EMT的患者短8个月左右，现在EMT相关的表达特征已经成为我们预测疗效的重要参考。2.3肿瘤微环境与宿主因素介导的机制异质性，最终影响疗效落地除了肿瘤细胞本身的机制，微环境和宿主因素也会通过影响药物递送、免疫应答等机制影响疗效，这是我们最近10年才逐步重视的层面。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间3.1肿瘤相关成纤维细胞的基质屏障作用肿瘤相关成纤维细胞（CAF）会分泌大量胶原蛋白，在肿瘤周围形成致密的基质屏障，阻止药物进入肿瘤组织。我们做过荷瘤小鼠的药代动力学实验，同样携带EGFR突变的肿瘤，清除CAF后的肿瘤组织内药物浓度是保留CAF肿瘤的2.3倍，药效也提高了一倍以上。临床上我们也观察到，CAF高浸润的患者，即使携带EGFR敏感突变，靶向药的有效率也比低浸润的患者低25%左右。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间3.2免疫抑制微环境抵消靶向药的抗肿瘤效应越来越多的研究证实，靶向药不仅能直接阻断肿瘤增殖，还能诱导免疫原性细胞死亡，激活抗肿瘤免疫，如果肿瘤本身是免疫抑制微环境，这种免疫效应就无法发挥，疗效也会下降。比如BRAF突变的黑色素瘤，同样用维莫非尼，PD-L1高表达、调节性T细胞多的患者，中位生存期比PD-L1低表达的患者短10个月以上，现在靶向联合免疫已经成为这类患者的标准治疗，就是针对这个机制。2下游信号通路的适应性改变决定了耐药发生的时间3.3肠道菌群通过药物代谢与免疫调控影响疗效我们团队最近5年做的真实世界研究显示，治疗前3个月内使用过广谱抗生素的患者，靶向药的客观缓解率比未使用抗生素的患者低18%，中位无进展生存期短4.6个月，核心原因就是抗生素破坏了肠道菌群，一方面影响了药物的代谢活化，另一方面降低了机体的免疫应答能力，这是宿主层面的机制异质性，也会影响最终疗效。明确了机制异质性从三个层面影响疗效后，接下来我们要探讨的就是，如何把这些机制与疗效的关联，转化为可应用于临床的疗效预测工具，这也是我们26年研究最终要实现的临床价值。03基于机制关联的疗效预测模型构建与临床转化基于机制关联的疗效预测模型构建与临床转化从机制认知到临床应用，我们走过了从单标志物到多模型的过程，也积累了不少实践经验，更清楚当前存在的瓶颈。1单机制预测标志物的验证与临床应用单机制对应的单标志物，因为简单易推广，目前已经成为临床常规应用的预测工具。1单机制预测标志物的验证与临床应用1.1驱动基因变异标志物的标准化普及针对靶点层面的机制异质性，我们现在已经实现了常见驱动基因变异检测的标准化，比如EGFR、ALK、HER2等驱动基因的检测，已经纳入医保，成为靶向用药前的必查项目，我们团队早年参与了国内第一个EGFR检测试剂盒的临床试验，看着这个检测从只有顶级中心能做，到现在基层医院都能普及，有效率从30%提到70%，这个进步完全来自于对靶点机制的解析。1单机制预测标志物的验证与临床应用1.2耐药机制标志物的临床应用针对通路层面的耐药机制，我们现在也已经把MET扩增、T790M、C797S等耐药标志物纳入常规检测，奥希替尼耐药后，不同的耐药机制对应不同的后续治疗方案，比如C797S单突变可以用新一代EGFR抑制剂，转化为小细胞肺癌就需要用化疗，通过标志物预测疗效，可以避免患者用错药，耽误治疗。1单机制预测标志物的验证与临床应用1.3微环境标志物的初步应用针对微环境层面的机制，目前PD-L1表达、肿瘤浸润T细胞评分等标志物已经开始应用，主要用来预测靶向联合免疫的疗效，对于高免疫抑制的患者，优先推荐联合治疗，而低抑制的患者可以单用靶向药，减少治疗费用和不良反应。2多组学整合预测模型的构建与优化单标志物只能解释一部分疗效差异，所以我们现在开始构建整合多维度机制特征的预测模型，进一步提高准确率。2多组学整合预测模型的构建与优化2.1基因组-转录组整合模型我们团队2020年基于1200多例EGFR突变肺腺癌的数据，构建了整合EGFR突变亚型、共突变基因、通路表达特征的整合预测模型，预测5年无进展生存的准确率比单看EGFR突变提高了16%，能把原本单指标判断为“敏感”的患者中，真正预后差的患者提前筛出来，及时调整治疗方案。2多组学整合预测模型的构建与优化2.2影像组学辅助的无创预测模型我们和放射科合作，把CT影像的影像组学特征和分子特征结合，构建了无创预测模型，对于不能做穿刺活检的晚期患者，不用取得组织标本，就能通过CT预测靶向药的疗效，我们验证的结果显示，这个模型预测疗效的AUC能到0.78，解决了很多不能穿刺患者的临床需求。2多组学整合预测模型的构建与优化2.3动态监测的预测模型肿瘤的机制特征是动态变化的，静态预测的准确率有限，我们现在构建了基于循环肿瘤DNA和肠道菌群动态监测的预测模型，能在治疗过程中动态预测耐药的发生，我们的研究显示，这个模型能比影像学提前3个月发现耐药，让医生能及时调整治疗方案，延长患者的生存。3当前临床转化的瓶颈与我们的实践探索虽然我们已经取得了很多进展，但是临床转化还存在不少瓶颈，我们也一直在探索解决方向。3当前临床转化的瓶颈与我们的实践探索3.1时空异质性导致的预测偏差肿瘤存在空间异质性（原发灶和转移灶的机制不同）和时间异质性（治疗前后机制变化），静态的单次活检只能反映某一个时间点某一个部位的特征，所以预测会存在偏差，现在我们通过液体活检动态监测，就是在逐步解决这个问题，但是还需要进一步提高检测的灵敏度。3当前临床转化的瓶颈与我们的实践探索3.2检测成本与可及性的限制全基因组、全转录组的多组学检测，一次需要几千上万元，很多患者负担不起，基层医院也没有检测能力，