头孢吡肟及其新型复方制剂治疗革兰阴性菌感染系统总结2026

头孢吡肟及其新型复方制剂治疗革兰阴性菌感染系统总结2026摘要多重耐药（MDR）革兰阴性菌在全球范围内的广泛传播，尤其是产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌，极大地限制了有效的抗菌治疗选择，已成为重大的公共卫生挑战。头孢吡肟（Cefepime）作为第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，但β-内酰胺酶的产生、外排泵的过度表达以及外膜孔蛋白的缺失正逐渐削弱其临床疗效。为应对这些耐药机制，研究人员开发了以头孢吡肟为基础的新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）复方制剂。本综述检索了PubMed数据库中关于头孢吡肟/恩美他巴坦（Enmetazobactam，暂译）、头孢吡肟/他尼巴坦（Taniborbactam，暂译）、头孢吡肟/齐德巴坦（Zidebactam，暂译）及头孢吡肟/纳库巴坦（Nacubactam，暂译）的临床前及临床研究文献。核心研究结果显示：头孢吡肟/恩美他巴坦可恢复对A类ESBLs的抗菌活性；头孢吡肟/他尼巴坦和头孢吡肟/齐德巴坦对丝氨酸β-内酰胺酶及部分金属β-内酰胺酶具有更广泛的抑制作用。此外，齐德巴坦和纳库巴坦还可靶向作用于青霉素结合蛋白2（PBP2），增强杀菌效力。临床前及早期临床试验数据表明，这些复方制剂具有强大的体外抗菌活性和良好的药代动力学/药效学（PK/PD）特征。其中，头孢吡肟与恩美他巴坦的组合已被证实可达到8-10的最佳Cmax/MIC比值，支持其用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染。目前，多项Ⅲ期临床试验正在进行中，以进一步确认其在复杂性感染中的疗效。以头孢吡肟为基础的BL/BLI复方制剂正成为极具潜力的碳青霉烯类替代药物，具有广谱抗菌活性、双重作用机制和令人鼓舞的临床疗效，有望被纳入抗菌药物管理策略以减缓耐药性的发展。1.头孢吡肟1.1化学结构与作用机制头孢吡肟用于治疗严重细菌感染已近三十年。ESBLs的出现对其持续使用带来很大挑战，但未来与β-内酰胺酶抑制剂联合使用是一个活跃的研究领域。头孢吡肟是一种具有两性离子结构的氧亚氨基β-内酰胺类抗生素，带有氨基噻唑侧链，属于第四代头孢菌素。其头孢烯母核的3位和7位分别连接有（1-甲基吡咯烷鎓-1-基）甲基和（2Z）-2-（2-氨基-1,3-噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基基团（见图1）。头孢吡肟对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有广谱杀菌活性（见方案1）。其对革兰阳性菌的活性包括链球菌（如肺炎链球菌）和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），但对MRSA或肠球菌属无活性。头孢吡肟对多种革兰阴性菌具有高度抗菌活性，包括铜绿假单胞菌和肠杆菌目细菌（如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌）。与其他代次的头孢菌素相比，其更广的抗菌谱归因于甲基吡咯烷鎓基团赋予的两性离子电荷，这增强了药物通过孔蛋白通道快速穿透外膜的能力。此外，头孢吡肟对多种β-内酰胺酶表现出更高的稳定性，包括AmpC酶（染色体介导和质粒介导）、部分ESBLs以及OXA-48样酶。头孢吡肟的药敏折点详见表1。图1·头孢吡肟化学结构方案一·头孢吡肟及头孢吡肟/抑制剂靶点活性表1头孢吡肟药敏折点（自2025年1月1日起生效）类别CLSIMIC(mg/L)EUCASTMIC(mg/L)肠杆菌目1S≤2≤1SDD4–8—R≥16>4铜绿假单胞菌S≤8≤0.001Ⅰ^

(CLSI)16—R≥32>81

CLSI肠杆菌目药敏折点（不包括沙门菌属和志贺菌属）。Ⅰ^具有在尿液中浓集的潜能。3.2微生物学靶点头孢吡肟通过共价结合青霉素结合蛋白（PBPs）抑制细菌细胞壁的生物合成，从而阻碍肽聚糖合成的最终转肽步骤。在金黄色葡萄球菌中，它主要靶向PBP2和PBP3；然而，其对MRSA菌株中PBP2a的低亲和力导致了耐药性的产生。相反，由于对PBP的亲和力低，其对肠球菌属的活性有限。在革兰阴性菌中，头孢吡肟的疗效与PBP3结合相关，而对肠杆菌目细菌还具有额外的PBP2亲和力。头孢吡肟对产AmpCβ-内酰胺酶菌株的强大活性，加上其诱导耐药机制的低潜力，使其成为治疗由染色体介导AmpC酶的病原体（如铜绿假单胞菌和肠杆菌属）引起的感染的重要的选择。在最常见的ESBLs中，部分CTX-M型酶（如CTX-M-14）对头孢吡肟的亲和力较低，产生这些ESBLs的菌株在体外可能表现为敏感（MIC值低于8mg/L）。然而，其临床疗效尚不确定，在这种情况下使用头孢吡肟存在争议，表明该药物作为抗产ESBL肠杆菌目细菌的次优选择，MIC值应始终结合临床背景进行解读。头孢吡肟对厌氧菌的活性有限，因此不推荐用于涉及专性厌氧菌的感染，除非联合用药。革兰阳性菌PBPs的改变是头孢吡肟耐药的主要机制。头孢吡肟对MRSA菌株中的PBP2a以及粪肠球菌和屎肠球菌中的PBP4/PBP5分别表现出低亲和力。肠杆菌目细菌对头孢吡肟的耐药主要通过产生β-内酰胺酶介导。头孢吡肟对染色体或质粒介导的AmpC型、TEM型、SHV型、CTX-M型β-内酰胺酶以及除OXA-48外的碳青霉烯酶表现出稳定性。此外，碳青霉烯酶（包括AmblerA类和B类）对头孢吡肟的水解速率低于头孢他啶（Ceftazidime）。CTX-M型ESBLs的流行是导致头孢吡肟耐药性增加的重要原因。在铜绿假单胞菌中，头孢吡肟耐药是由于染色体AmpC酶的过度产生、稳定去阻遏和/或外排泵的上调；然而，完全耐药与更高水平的AmpCβ-内酰胺酶相关。铜绿假单胞菌中一种常见的表型是对头孢吡肟耐药而对头孢他啶敏感，这归因于MexXY-OprM外排系统的过度表达。在鲍曼不动杆菌中，头孢吡肟耐药是由染色体OXA-51/69样碳青霉烯酶的过度产生、外排泵（AdeABC）的激活以及可能的孔蛋白改变共同导致的。单独表达OXA型碳青霉烯酶不会导致高水平的头孢吡肟耐药。头孢吡肟具有广泛的微生物学抗菌谱，尤其是对革兰阴性菌，其对多种β-内酰胺酶（主要是AmpC酶）的稳定性和增强的膜通透性使其成为经验性和靶向治疗不同严重感染的宝贵选择，不仅可单药使用，还可作为碳青霉烯类替代策略的一部分。3.3临床应用头孢吡肟是一种经典的抗假单胞菌第四代头孢菌素，自20世纪90年代末开始上市，拥有丰富的临床应用经验支持其使用。虽然其最常见的用途仍是治疗社区获得性和医院获得性肺炎，但也常用于菌血症和中枢神经系统感染，尤其是神经外科手术后的感染。头孢吡肟相较于早期药物（如头孢他啶）的一个关键优势是其对产AmpC酶革兰阴性菌的可靠活性。在这种情况下，其能够维持较低的MIC值，使其在发热性中性粒细胞减少症的经验性治疗中特别有价值，因为此时铜绿假单胞菌和产AmpC酶菌株都是需要关注的病原体。头孢吡肟在数十年的使用中展现出可靠的安全性。然而，对于肾功能受损的患者需要谨慎，特别是考虑到其中等程度的中枢神经系统穿透性。已有神经毒性病例的报道，最常见于老年肾功能不全且血浆药物浓度较高的患者。从药理学角度来看，头孢吡肟在室温下可稳定24小时，这使得可以采用持续输注策略来优化其药效学靶点。这些特性也使其成为门诊胃肠外抗菌治疗的合适选择，尤其是在氟喹诺酮类药物因耐药或不耐受而无法使用的铜绿假单胞菌骨髓炎病例中。最后，头孢吡肟对厌氧菌群的活性极低，这也转化为对肠道菌群的生态影响较小，降低了艰难梭菌感染的风险，这在当前抗菌药物管理时代是一个不可忽视的益处。3.4药代动力学/药效学特征近期已有关于头孢吡肟临床药代动力学和药效学的报道。由于该药物通过短期（30-60分钟）或持续/延长静脉输注（3至24小时）给药，因此吸收不是问题。头孢吡肟广泛分布于体液和组织中。与血浆相比，其在肺、腹部、关节和骨骼中的组织穿透率约为60-100%。相反，脑脊液（CSF）/血浆比值低于30%。健康肾功能正常的成年人的分布容积（Vd）约为20L。蛋白结合率相对较低（20%），主要通过肾脏清除。约85%的给药剂量以原形从尿中排出，半衰期为2-2.3小时。头孢吡肟可被血液透析显著清除，其清除率与透析流速和滤器效率直接相关。在持续肾脏替代治疗期间，药物清除率通常接近肾功能正常患者，因此需要更频繁地给药。越来越多的证据表明，在各种病理生理条件下，如肾功能受损、肾脏清除率增强、透析、体液转移、肺炎、发热性中性粒细胞减少症、烧伤患者、危重患者或老年人，头孢吡肟的药代动力学特征会发生改变。这些发现对基于人群的给药策略提出了挑战，可能增加药物毒性或疗效降低的风险。因此，头孢吡肟血药浓度的治疗药物监测（TDM）已被证明是有价值的，尤其是在头孢吡肟诱导神经毒性的高风险患者、危重患者、危及生命的感染患者或感染耐药病原体的患者中。在过去十年中，多项研究旨在将头孢吡肟的全身暴露与神经毒性的发生相关联。这些研究一致发现，当谷血浆浓度超过35-45mg/L时，神经毒性风险显著增加。然而，这些数据主要涉及间歇性静脉输注头孢吡肟的情况。越来越多的头孢吡肟被用于严重感染或复杂患者的持续或延长输注治疗。采用这种给药方式时，平均血浆浓度不应超过60mg/L，以降低头孢吡肟相关神经毒性的风险。作为β-内酰胺类药物的一员，头孢吡肟被认为是时间依赖性抗菌药物，其抗菌活性依赖于游离药物浓度维持在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间（fT>MIC）。然而，已报道的疗效靶点存在相当大的变异性。近期证据表明，微生物学和临床成功的最佳药代动力学/药效学指标可能高于先前确立的40-70%fT>MIC的临床前靶点，尽管目前尚未达成共识。具体而言，有研究提出75-100%fT>MIC的靶点可作为危重成人、脓毒症患者和老年人治疗结局的良好预测指标。此外，更积极的药代动力学/药效学靶点（如100%fT>4-8×MIC）已被提倡用于预防耐药性的发展。基于现有文献，建议将游离头孢吡肟的谷浓度或平均浓度在整个给药间隔内维持在MIC以上，在严重临床情况下可考虑更积极的靶点（即100%fT>5×MIC）。4.头孢吡肟/恩美他巴坦4.1化学结构与作用机制头孢吡肟/恩美他巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，由第四代头孢菌素和ESBL抑制剂组成，用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染。欧盟药品管理局（EMA）2024年版肠杆菌目细菌药敏指南已确定了头孢吡肟/恩美他巴坦复方制剂的折点（4-4mg/L，22-22mm）。根据ISO20776-1标准，肉汤微量稀释法测定MIC可在未添加补充剂的阳离子调整Mueller-Hinton肉汤中进行，恩美他巴坦的固定浓度为8mg/L。4.2微生物学靶点如前所述，头孢吡肟对革兰阳性菌和革兰阴性菌（包括假单胞菌属）以及产AmpC酶肠杆菌目细菌具有广谱活性，这归因于其对青霉素结合蛋白（PBP2和PBP3）的亲和力，但对肠球菌和厌氧菌除外。除AmpCβ-内酰胺酶外的ESBL酶能够水解头孢吡肟，并常与临床失败相关。加入恩美他巴坦进一步扩大了头孢吡肟的抗菌谱，使其覆盖产ESBL的肠杆菌目细菌。恩美他巴坦是一种基于青霉烷砜的β-内酰胺酶抑制剂，可保护头孢吡肟免受某些丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs）的降解。与他唑巴坦相比，恩美他巴坦的关键区别在于其三唑环上的甲基赋予其净中性电荷（两性离子），这使得它能够形成许多经典和非经典的氢键相互作用，并增强细菌细胞的穿透性（见图2）。在肠杆菌目细菌中，头孢吡肟/恩美他巴坦对CTX-M、TEM、SHV和VEB型β-内酰胺酶具有活性，但对KPC、MBL或部分OXA型酶无作用。其抗菌谱的局限性包括嗜麦芽窄食单胞菌、多重耐药假单胞菌属、MRSA、肠球菌属和厌氧菌。在鲍曼不动杆菌分离株中，无论是野生型还是碳青霉烯耐药菌株，恩美他巴坦均未表现出抗菌活性。头孢吡肟/恩美他巴坦的耐药机制包括金属β-内酰胺酶的产生、细胞内药物浓度降低（孔蛋白突变和外排泵过度表达）以及PBP基因的突变。图2·恩美他巴坦化学结构4.3临床应用头孢吡肟/恩美他巴坦是一种对产ESBL肠杆菌目细菌具有强大活性的BL/BLI复方制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）近期已批准其用于治疗复杂性尿路感染。同时，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和医疗产品监管局（MHRA）已将其适应症扩大至包括成人医院获得性肺炎（HAP）[包括呼吸机相关性肺炎（VAP）]和菌血症。目前已完成两项Ⅰ期研究、一项Ⅱ期研究和一项Ⅲ期多中心随机对照试验（ALLIUM）。Ⅲ期ALLIUM试验比较了每8小时2g头孢吡肟加500mg恩美他巴坦（输注2小时）与每8小时4.5g哌拉西林/他唑巴坦（输注2小时）治疗复杂性尿路感染7天的疗效。结果显示，头孢吡肟/恩美他巴坦在主要复合终点（第14天临床治愈（基线体征和症状消失）和微生物学治愈（基线尿路病原体浓度降至<10³CFU/mL））方面优于哌拉西林/他唑巴坦，两组分别为79.1%和58.9%。虽然两组的临床治愈率相似，但头孢吡肟/恩美他巴坦组的微生物学清除率显著更高（82.9%vs64.9%），尤其是在由产ESBL肠杆菌目细菌引起的感染中（73.7%vs51.5%）。头孢吡肟/恩美他巴坦组的微生物复发率显著降低（11.35%vs29.4%），且两组间不良事件无显著差异。尽管目前尚无专门的Ⅲ期临床研究支持头孢吡肟/恩美他巴坦在肺炎中的应用，但EMA和MHRA的批准是基于药代动力学/药效学外推，并得到了小鼠模型临床前证据的支持，这些证据表明其在肺部环境中具有良好的药代动力学/药效学特征，包括足够的肺组织和上皮衬液（ELF）穿透性。对于肾功能正常的患者，治疗HAP和VAP的推荐剂量为每8小时2g/0.5g，静脉输注4小时。对于复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎），推荐相同剂量（每8小时2g/0.5g），但静脉输注时间为2小时。4.4药代动力学/药效学特征本节重点介绍恩美他巴坦的药代动力学特征，因为头孢吡肟的药代动力学和药效学已在上一章讨论。恩美他巴坦广泛分布于全身各室，分布容积约为21L，蛋白结合率可忽略不计。一项在健康志愿者中进行的研究报告，恩美他巴坦的上皮衬液与血浆浓度比值为53%。目前尚无关于其在脑脊液、骨骼或软组织中分布的数据。恩美他巴坦主要通过肾脏排泄，24小时内约90%的给药剂量以原形从尿中回收，肝脏代谢可忽略不计。肾功能受损患者需要调整剂量。具体而言，对于估计肾小球滤过率（eGFR）为30-59mL/min的患者，建议将剂量减至每8小时1g/0.25g；eGFR为15-29mL/min的患者，每12小时1g/0.25g；eGFR<15mL/min的患者，每24小时1g/0.25g。对于肾脏清除率增强（eGFR>150mL/min）的患者，全身药物暴露减少约28%。因此，在这些情况下，建议将输注时间延长至4小时（而非标准的2小时）。接受血液透析的患者，每24小时给予负荷剂量1g/0.25g，之后每24小时给予0.5g/0.125g，并在透析日于透析后给药。目前尚无接受持续肾脏替代治疗患者的剂量推荐。接受持续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者，推荐的胃肠外给药方案为每48小时2g/0.5g。肝功能受损患者或老年人无需调整剂量。基于从Ⅰ-Ⅲ期临床研究汇总数据推导的群体药代动力学模型的蒙特卡洛模拟表明，批准的头孢吡肟/恩美他巴坦给药方案对MIC分布高达8mg/L的肠杆菌目细菌实现目标达成概率>90%。此外，这些模拟表明，要在上皮衬液中达到增强的药效学靶点（即60%的给药间隔fT>MIC和45%的间隔游离恩美他巴坦浓度高于2mg/L），肺炎患者需要4小时输注，这与欧洲药品标签的规定一致。头孢吡肟单用及与不同β-内酰胺酶抑制剂联用的MIC₅₀和MIC₉₀数据详见表2。迄今为止，尚未发表评估恩美他巴坦血浆浓度的治疗药物监测研究。表2头孢吡肟单用及联合β-内酰胺酶抑制剂的抗菌活性（MIC₅₀和MIC₉₀）抗菌药物肺炎克雷伯菌

K.pneumoniae大肠埃希菌

E.coli铜绿假单胞菌

P.aeruginosa鲍曼不动杆菌

A.baumanniiMIC₅₀MIC₉₀MIC₅₀MIC₉₀MIC₅₀MIC₉₀MIC₅₀MIC₉₀头孢吡肟0.062560.063243232128头孢吡肟/恩美他巴坦0.030.250.030.1252160.0864头孢吡肟/他尼巴坦NANANANANANA1664头孢吡肟/齐德巴坦0.060.50.030.12514NANA头孢吡肟/纳库巴坦NANANANANANANANAMIC₅₀和MIC₉₀数值提取自EUCAST流行病学临界值（ECOFF）MIC分布（截至2026年1月）。NA（不可用）表示国际监测数据不足以满足EUCAST标准（来自≥5个独立数据集的≥100株总分离株，且具有一致的模态MIC），并不代表缺乏体外活性。←左右滑动查看完整表格→5.头孢吡肟/他尼巴坦5.1化学结构与作用机制头孢吡肟/他尼巴坦复方制剂由第四代头孢菌素与双环硼酸盐VNRX-5133联合组成。他尼巴坦结构中的硼原子使其成为丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶的强效抑制剂。这一特性归因于硼元素在催化过程中能够在不同杂化状态之间快速切换的能力。硼酸盐可以模拟由丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶介导的反应的酰化或二酰化状态，具体取决于β-内酰胺的水解情况（见图3）。目前仅获得了部分丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶的VNRX-5133动力学数据。然而，针对A、B、C和D类β-内酰胺酶测定的MIC值显示，他尼巴坦能够在90%以上的产β-内酰胺酶的基因工程大肠埃希菌中恢复头孢吡肟的活性，并且在肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌产生的高比例β-内酰胺酶中也能发挥作用。本综述讨论了部分丝氨酸β-内酰胺酶的动力学特征，包括A类（KPC变异体、CTX-M-15、SHV-5）、D类（如OXA-48）和C类（如AmpC）酶，以及金属β-内酰胺酶如NDM-1及其变异体、VIM-2和IMP-1，这些是目前有数据可查的酶。关于A类β-内酰胺酶，他尼巴坦以纳摩尔级的抑制常数高效抑制KPC-2。Myers等人报道了他尼巴坦对KPC-2、KPC-3以及KPC变异体V240G、D179Y和D179Y/T243M的抑制常数，并与来法巴坦（Ledobarbactam，暂译）和阿维巴坦（Avibactam）进行了比较。具体而言，他尼巴坦灭活KPC-2和KPC-3的灭活速率常数（k₂/K）分别为0.9×10⁴M⁻¹s⁻¹和4.0×10⁴M⁻¹s⁻¹。KPC-2/KPC-3变异体的行为与野生型略有不同。事实上，他尼巴坦对V240G、D179Y和D179Y/T243M变异体的灭活效率有所降低。Myers等人的分子模拟实验表明，他尼巴坦在这些变异体中效率降低的原因是失去了与105位色氨酸（W105）的关键疏水相互作用。超广谱CTX-M-15和SHV-5β-内酰胺酶可被他尼巴坦高效抑制，Ki值分别为17nM和3nM。Liu及其同事证明，他尼巴坦的硼原子与CTX-M-15的Ser70共价结合，形成四面体构象。染色体C类酶也可被他尼巴坦抑制；例如P99AmpC酶的Ki值为2nM。Lang等人报道了他尼巴坦对大肠埃希菌AmpC酶的表观抑制常数（Kiapp）和灭活速率常数（k₂/K）分别为3.72μM和85.6×10³M⁻¹s⁻¹。大肠埃希菌AmpC酶与他尼巴坦复合物的晶体结构显示，双环硼酸盐与亲核活性位点Ser64发生反应。关于D类和B类碳青霉烯酶，他尼巴坦是OXA-48（Ki=350nM）、NDM-1（Ki=81nM）和VIM-2（Ki=19nM）的强效抑制剂。在NDM-1酶中，L3环参与与底物和/或抑制剂的结合，当NDM-1与他尼巴坦共结晶时，L3环部分无序，无法稳定复合物。他尼巴坦可高效抑制更多NDM-1变异体。然而，一些NDM-1变异体（如NDM-1^K224I）显示出对头孢吡肟的催化效率降低，而对他尼巴坦的Ki值较野生型NDM-1升高。已发现部分金属β-内酰胺酶（如IMP-1、NDM-9、NDM-30和VIM-83）对他尼巴坦具有耐药性。图3·他尼巴坦化学结构5.2微生物学靶点他尼巴坦，也称为VNRX-5133，是环硼酸盐类β-内酰胺酶抑制剂。它抑制丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs；A、C和D类）和部分B1类金属β-内酰胺酶（MBLs），如VIM、NDM、SPM-1和GIM-1，尽管对某些NDM变异体的活性可能有限，对IMP和SIM样酶以及B2/B3类金属β-内酰胺酶的活性极小或无。与头孢吡肟联合使用时，它形成一种广谱抗菌药物（FTB），对耐碳青霉烯肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌（包括多重耐药和难治性耐药菌株）具有活性。FTB对其他BL/BLI复方制剂（如头孢洛生/他唑巴坦（Ceftolozane/Tazobactam）、头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南/法硼巴坦（Meropenem/Vaborbactam））耐药的分离株仍保持活性，并在复杂性尿路感染和肺炎的小鼠模型中显示出疗效，包括对头孢吡肟单药不敏感的菌株。监测研究（如GEARS）和对超过28,000株临床分离株的体外测试显示出高敏感率，尽管某些NDM变异体的结构变化可能通过损害酶抑制作用而降低活性。临床上，这可能导致与携带更常见NDM型（如NDM-1）的菌株相比，这些变异体引起的感染疗效降低。VIM阳性分离株的MIC值通常优于NDM阳性分离株，且存在显著的地理变异性。耐药性可通过影响活性位点的MBL突变或通过非酶机制（包括PBP-3突变、孔蛋白缺失或外排泵过度表达）产生。动力学研究表明，他尼巴坦以高亲和力竞争性抑制VIM-2和NDM-1等酶，而对IMP型酶的活性仍然有限。FTB对鲍曼不动杆菌无活性，但对嗜麦芽窄食单胞菌显示出疗效（由于头孢吡肟的稳定性和对L2β-内酰胺酶的抑制作用），并对洋葱伯克霍尔德菌复合群具有体外活性。总体而言，他尼巴坦代表了对抗多重耐药革兰阴性菌的重大进展，尽管持续监测新出现的耐药机制对于维持其临床效用至关重要。5.3临床应用他尼巴坦是一种新型双环硼酸盐β-内酰胺酶抑制剂，对AmblerA、B、C和D类酶具有活性，对金属β-内酰胺酶（如VIM和NDM）具有强效作用。头孢吡肟与他尼巴坦的组合对大多数耐碳青霉烯肠杆菌目细菌（CRE）和耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）分离株（包括产碳青霉烯酶和非产碳青霉烯酶菌株）显示出体外活性。它对耐头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦和头孢洛生/他唑巴坦的多重耐药肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌也具有活性。头孢吡肟/他尼巴坦的临床疗效在一项Ⅲ期、双盲、随机试验（CERTAIN-1）中得到证实。患者以2:1的比例随机分配接受每8小时2.5g头孢吡肟/他尼巴坦（输注2小时）加美罗培南安慰剂，或每8小时1g美罗培南（输注30分钟）加头孢吡肟-他尼巴坦安慰剂，治疗7天。对于菌血症患者，治疗时间可延长至14天。该研究证明，在治疗由肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌引起的复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）的住院成人中，头孢吡肟/他尼巴坦在治愈测试时的复合（微生物学和临床）成功率方面优于美罗培南。总体而言，头孢吡肟/他尼巴坦耐受性良好，安全性特征与美罗培南相似。此外，头痛和胃肠道紊乱是最常见的治疗相关不良事件。已计划开展其他研究，包括CERTAIN-2，这是一项Ⅲ期随机对照试验，旨在比较头孢吡肟/他尼巴坦与美罗培南在呼吸机相关性细菌性肺炎患者中的疗效。然而，该试验目前已暂停。5.4药代动力学/药效学特征Dowell及其同事发表了首次在健康成人受试者中评估单剂量（62.5至1500mg）和多剂量（250至750mg，每8小时一次，共10天）他尼巴坦药代动力学的人体研究。所有剂量的他尼巴坦均通过2小时静脉输注给药。他尼巴坦表现出剂量比例的药代动力学特征，个体间变异性低。同一研究小组随后评估了不同程度肾功能受损受试者中他尼巴坦的药代动力学。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肾功能受损受试者的平均他尼巴坦清除率分别降低了15%、63%和81%。他尼巴坦还被发现可通过透析清除。因此，需要根据肾功能受损程度调整剂量。Asempa及其同事评估了健康成人受试者静脉输注2小时头孢吡肟/他尼巴坦（2g/0.5g）的支气管肺部分布情况。血浆、上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）中的平均他尼巴坦AUC分别为81.9、13.8和77.9mg·h/L，对应的ELF/血浆和AM/血浆比值分别为17.9%和95.1%。Rodvold及其同事的研究部分证实了这些发现，他们报道他尼巴坦的ELF/血浆比值在15.3%至25.3%之间。Noel等人最近使用体外药代动力学模型证明，他尼巴坦的主要药效学驱动因素是AUC和%fT>MIC，两者均与抗菌活性密切相关。具体而言，实现细菌活菌数减少1-log₁₀所需的他尼巴坦AUC范围为4.4至11.2mg·h/L。头孢吡肟及各抑制剂的PK参数详见表3。迄今为止，尚缺乏人体药代动力学/药效学研究。表3头孢吡肟及四种新型β-内酰胺酶抑制剂的主要药代动力学参数Mainpharmacokineticparameters·肾功能正常患者PK参数头孢吡肟恩美他巴坦纳库巴坦他尼巴坦齐德巴坦给药比例—4:12:14:12:1测试剂量°2gq8h0.5gq8h1gq8h0.5gq8h1gq8hVd,L18–232117–222015–20半衰期,h22.61.8–2.42.3–5.82蛋白结合率,%20%<1%4%<1%15%肾清除率,%85%90%90%90%>80%ELF/血浆比,%20–60%30–75%30%*15–25%35–38%*小鼠数据ELF:上皮衬液(epithelialliningfluid)；Vd:表观分布容积°肾功能正常的患者6.头孢吡肟/齐德巴坦6.1化学结构与作用机制21世纪初，一类新的β-内酰胺酶抑制剂——DBO化合物被引入临床实践。这类化合物的重要例子包括阿维巴坦和瑞来巴坦（Relebactam），它们可以抑制部分金属β-内酰胺酶、KPC碳青霉烯酶以及D类和C类酶。齐德巴坦和纳库巴坦是“第二代”DBO类化合物，增强了对β-内酰胺酶和PBPs的活性。头孢吡肟/齐德巴坦是第四代头孢菌素与DBO类β-内酰胺酶抑制剂的组合。该组合通过结合PBP2以及抑制某些β-内酰胺酶来抑制细菌细胞壁的合成。在革兰阴性菌中，齐德巴坦诱导原生质球形成，与头孢吡肟联合使用时可导致细胞裂解。迄今为止，尚无齐德巴坦对部分β-内酰胺酶的动力学特征数据。然而，已证实齐德巴坦是肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌产生的A类和C类β-内酰胺酶的强效抑制剂。齐德巴坦对OXA-48的动力学数据显示其表观抑制常数（Kiapp）>800μM，与其他DBO类化合物如纳库巴坦和瑞来巴坦相当。此外，齐德巴坦对OXA-48的结合亲和力较弱，表现为高解离常数（Kd=1.37×10³）和低结合速率（k₂/K=20.11）。已对齐德巴坦与PBPs的相互作用进行了表征，并测定了其对PBP1a、PBP1b、PBP2、PBP3、PBP4和PBP5/6的IC₅₀值。值得注意的是，其对PBP2的IC₅₀（0.26μg/mL）显著低于对其他PBPs的IC₅₀值。铜绿假单胞菌PBP-2的结构分析显示，该蛋白有四个不同的区域突出到周质中，其转肽酶结构域负责交联新生的肽聚糖链。晶体结构研究表明，DBO类化合物与PBPs的活性位点基序327S-X-X-K330、384S-X-N/D386和538K-T/S-G-T541相互作用。具体而言，PBP2的S327与齐德巴坦的羰基氧共价结合，导致形成酰基-酶抑制状态。类似地，位于PBP氧阴离子孔中的齐德巴坦的氧原子与PBP3的活性丝氨酸S294共价结合。尽管PBP2和PBP3的活性位点基序存在差异，但DBO的二酰肼部分与S-X-D/N基序相互作用。此外，齐德巴坦的氧原子通过氢键与水分子相互作用（见图4）。图4·齐德巴坦化学结构6.2微生物学靶点齐德巴坦是一种非β-内酰胺类抗生素，其微生物学机制包括选择性高亲和力结合革兰阴性菌PBP2和抑制β-内酰胺酶，且不被β-内酰胺酶（包括金属β-内酰胺酶和D类酶）水解。它被设计用于增加对革兰阴性菌（尤其是铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）PBP2的结合。其对PBP2的高亲和力促进了肽聚糖层形成过程的失活，增强了其他靶向PBP3的β-内酰胺类药物的抗菌作用。齐德巴坦与靶向PBP3的β-内酰胺类药物（如头孢吡肟）联合使用时可获得协同活性。该组合对产ESBL和AmpC变异体、KPC酶、D类OXAβ-内酰胺酶和/或金属β-内酰胺酶的分离株显示出抗菌活性。头孢吡肟/齐德巴坦（1:1组合）正在临床开发中，用于治疗革兰阴性菌感染。文献数据显示，头孢吡肟/齐德巴坦对肠杆菌目细菌（MIC₅₀/₉₀0.03/0.25mg/L）和铜绿假单胞菌（MIC₅₀/₉₀1/4mg/L）具有高度活性（详见表2）。在这些菌种中，头孢吡肟/齐德巴坦的抗菌活性高于美罗培南、头孢他啶/阿维巴坦和阿米卡星（Amikacin）（肠杆菌目），以及头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛生/他唑巴坦和妥布霉素（Tobramycin）（铜绿假单胞菌）。特别是，它对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和头孢洛生/他唑巴坦不敏感的铜绿假单胞菌分离株仍保持活性（MIC≤8mg/L）。Thomson及其同事的研究表明，头孢吡肟/齐德巴坦对具有多种耐药机制的铜绿假单胞菌分离株具有高度活性，这些机制包括外排上调、OprD孔蛋白减少或无功能以及AmpC过度表达的组合。Lee及其同事报道，头孢吡肟/齐德巴坦对亚胺培南不敏感的铜绿假单胞菌分离株具有重要的体外活性，优于头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/瑞来巴坦（Imipenem/Relebactam）和头孢洛生/他唑巴坦。Petillon及其同事报道，头孢吡肟/齐德巴坦与氨曲南/阿维巴坦（Aztreonam/Avibactam）对产ESBL和碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌的抗菌活性相似。头孢吡肟/齐德巴坦对产OXA-48和NDM碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株显示出强大的活性，MIC₅₀和MIC₉₀分别为1和2mg/L。对嗜麦芽窄食单胞菌（MIC≤8mg/L）和洋葱伯克霍尔德菌复合群也有良好的活性描述。与其他革兰阴性菌相比，不动杆菌属的MIC₅₀/₉₀值相对较高（16/32mg/L）。在产NDM-5且携带PBP2V522I替换的大肠埃希菌分离株中，报道了头孢吡肟/齐德巴坦的MIC值升高（>8mg/L）。此外，Liu及其同事报道，在携带NDM决定簇且PBP3有插入或孔蛋白改变的肺炎克雷伯菌分离株中，头孢吡肟/齐德巴坦的MIC值升高（>8mg/L）。齐德巴坦单药对产吲哚金黄杆菌和脑膜脓毒性伊丽莎白菌临床分离株无活性。对于抗菌药物敏感性测试，齐德巴坦应与头孢吡肟以1:1的浓度进行测试。目前，CLSI、EUCAST或FDA尚未建立该组合的临床折点。6.3临床应用近期的临床研究探索了头孢吡肟/齐德巴坦（WCK5222）的疗效和安全性，这是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺增强剂组合，旨在靶向多重耐药革兰阴性菌。已设计三项Ⅰ期研究（NCT02707107、NCT03630094、NCT03554304）来评估头孢吡肟/齐德巴坦在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征，包括血浆和肺内浓度的评估；然而，研究结果尚未公开。另一项Ⅰ期试验目前正在美国进行（NCT06806995）。这是一项单中心、开放标签、交叉研究，旨在评估单剂量静脉注射头孢吡肟/齐德巴坦（3g）、甲硝唑（Metronidazole）（0.5g）及其序贯给药在30名健康成人志愿者中的安全性和药代动力学。迄今为止，仅有一项关于头孢吡肟/齐德巴坦的Ⅰ期临床试验发表了结果。在这项单中心研究（NCT02942810）中，评估了48名不同程度肾功能（包括需要血液透析的终末期肾病）受试者的药代动力学和安全性。根据肾功能状况，参与者通过静脉输注接受3g剂量（2g头孢吡肟+1g齐德巴坦）或1.5g剂量（1g头孢吡肟+0.5g齐德巴坦）。该研究表明，随着肾功能恶化，药物清除率降低，血浆暴露增加，支持调整剂量的必要性。头孢吡肟/齐德巴坦在所有组中均耐受性良好，无显著安全性问题。一项Ⅲ期试验（NCT04979806）最近已完成，但结果尚未公开。该研究的目的是评估头孢吡肟/齐德巴坦在住院成人复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎中的疗效，以美罗培南为对照评估其非劣效性。此外，来自印度的同情使用和病例系列的真实世界证据强调了头孢吡肟/齐德巴坦在治疗广泛耐药感染（包括产NDM铜绿假单胞菌引起的感染）方面的潜力。这些病例系列共同支持继续临床开发头孢吡肟/齐德巴坦作为对抗耐药革兰阴性菌的有前途的药物。6.4药代动力学/药效学特征如表3所示，齐德巴坦的特征是分布容积低（15-20L）、血浆蛋白结合率低（<15%）和半衰期短，与其他β-内酰胺酶抑制剂一致。目前仅有呼吸道的组织穿透数据：多次给予头孢吡肟2g加齐德巴坦1g，每8小时一次后，ELF与总血浆的穿透比为38%，而AM与总血浆的比为10%。Preston等人进行了一项单中心研究，评估了头孢吡肟/齐德巴坦在健康对照者以及轻度、中度和重度肾功能受损患者和间歇性血液透析患者中的药代动力学。他们观察到，随着肾功能损害的加重，两种药物的肾清除率均降低，而血浆半衰期和AUC逐渐增加。因此，肾功能衰竭患者需要调整剂量。Lepak及其同事评估了齐德巴坦对头孢吡肟治疗产金属β-内酰胺酶的耐碳青霉烯肠杆菌目细菌所需的药代动力学/药效学靶点（%fT>MIC）的影响。在肺部感染小鼠中进行了剂量范围研究，用8种产MBL的临床菌株之一进行攻击。头孢吡肟/齐德巴坦每4或8小时给药一次，以实现0至100%的%T>MIC暴露。对数据进行建模以评估存在齐德巴坦时头孢吡肟的%T>MIC与治疗效果之间的关系。结果显示，%T>MIC与抗菌效果之间存在强相关性。当头孢吡肟的%T>MIC低至18%时，即可实现细菌负荷的净停滞，而约31%的%T>MIC可达到1-log₁₀杀菌终点。这些停滞和1-log杀菌的靶点暴露显著低于先前报道的头孢菌素单药治疗的药代动力学/药效学靶点。7.头孢吡肟/纳库巴坦7.1化学结构与作用机制纳库巴坦是“第二代”DBO类化合物，兼具β-内酰胺酶抑制剂和PBPs结合剂的作用（见图5）。已测试了纳库巴坦对各种A、C、B和D类β-内酰胺酶的抑制活性。据Morinaka及其同事报道，纳库巴坦可高效抑制A类β-内酰胺酶，IC₅₀值范围为9.49nM至869nM。具体而言，TEM-1、TEM-10、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-44和KPC-2酶的IC₅₀值分别为26.1nM、95.7nM、9.49nM、13.1nM、22nM和869nM。纳库巴坦对CMY-2的抑制作用（IC₅₀=15nM）也比对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的AmpC酶更有效，后者的IC₅₀值分别为845nM和271nM。相反，OXA-23（D类）和IMP-1（B类）酶对纳库巴坦的抑制具有高度耐药性。值得注意的是，OXA-23和IMP-1的IC₅₀值分别为46.4μM和>300μM。已有纳库巴坦与AmpC和CTX-M-44复合物的晶体结构。在AmpC/纳库巴坦复合物中，抑制剂的酰胺基团与Q146和N179的侧链以及S345的羰基氧形成氢键。类似地，在CTX-M-44/纳库巴坦复合物中，纳库巴坦的酰胺基团与N104和N132的侧链以及一个水分子形成氢键。在CTX-M-15/纳库巴坦和AmpC/纳库巴坦复合物中也观察到了类似的相互作用模式。还观察到纳库巴坦的一个重要特性：它作为某些结合PBPs（特别是PBP2）的β-内酰胺类药物的“增强剂”发挥作用。图5·纳库巴坦化学结构7.2微生物学靶点头孢吡肟/纳库巴坦对广泛的革兰阴性微生物显示出活性，包括产β-内酰胺酶的肠杆菌目细菌和难治性非发酵菌（如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌），这些作用不仅在体外观察到，在体内也得到证实。纳库巴坦不仅作为β-内酰胺酶抑制剂发挥作用，还通过结合PBP2（因此显示出杀菌活性）并增强对PBP3具有高亲和力的β-内酰胺类药物的活性。头孢吡肟对编码不同A类ESBLs的肠杆菌目细菌的活性得到显著增强，但对携带染色体或质粒编码AmpCβ-内酰胺酶的菌株则不然，这可能是由于AmpC对头孢吡肟的水解活性较低。在固定浓度为4mg/L时，纳库巴坦还可使多种肠杆菌目细菌（肺炎克雷伯菌、摩氏摩根菌、阴沟肠杆菌和大肠埃希菌）的头孢吡肟MIC降低≥8倍，这些细菌产生AmblerA类（如KPC）、B类（如NDM）和D类（如OXA-48）碳青霉烯酶，即使在同时产生其他ESBL或AmpC酶的分离株中，在大多数情况下也能恢复头孢吡肟的完全敏感性。头孢吡肟/纳库巴坦对抗肠杆菌目细菌的一个显著优势是其对由于非选择性孔蛋白改变（如OmpK35缺失或OmpK36中导致孔收缩的氨基酸插入）导致外膜通透性降低的菌株的有效性。类似地，纳库巴坦对AmpC去阻遏的铜绿假单胞菌菌株的头孢吡肟活性有相当程度的增强作用，并增强了其对获得性PER或VEBβ-内酰胺酶菌株的活性。然而，这种互补作用在产B类金属β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌中明显缺失，这反映了纳库巴坦根本无法抑制锌依赖性碳青霉烯酶，且其对铜绿假单胞菌靶点的内在活性有限。在这种情况下，PBP结合或β-内酰胺酶屏蔽无法弥补直接的MBL抑制缺失，尤其是在同时表现出通透性降低和主动外排的生物体中。重要的是，无论潜在的β-内酰胺耐药机制（包括染色体编码的B类和D类碳青霉烯酶）如何，纳库巴坦对头孢吡肟抗鲍曼不动杆菌的活性几乎没有增强作用。这种对产MBL病原体持续缺乏活性的情况凸显了头孢吡肟/纳库巴坦的一个关键局限性：虽然它代表了对抗许多多重耐药肠杆菌目细菌和部分铜绿假单胞菌分离株的宝贵治疗选择，但对MBL驱动的耐药表型仍然无效。因此，由产MBL的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的感染仍然需要替代治疗策略，这凸显了当前β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂领域的一个重大未满足需求。7.3临床应用近期的临床开发工作集中在头孢吡肟/纳库巴坦上，这是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶复方制剂，旨在靶向多重耐药革兰阴性菌，包括耐碳青霉烯肠杆菌目细菌。目前尚无关于头孢吡肟/纳库巴坦的真实世界或同情使用环境下的病例系列或报告发表。然而，已启动两项Ⅲ期临床试验，以研究其在耐碳青霉烯肠杆菌目细菌引起的严重感染患者中的疗效和安全性。Integral-1试验（NCT05887908）最近在爱沙尼亚完成；然而，结果尚未发表。其目的是评估头孢吡肟/纳库巴坦或氨曲南/纳库巴坦与亚胺培南/西司他丁（Imipenem/Cilastatin）相比，在治疗复杂性尿路感染或急性非复杂性肾盂肾炎中的疗效和安全性。Integral-2试验（NCT05905055）目前正在进行中。这项多中心、随机、单盲、平行组研究正在日本进行，旨在评估纳库巴坦与头孢吡肟或氨曲南联合用药与最佳可用治疗相比，在治疗复杂性尿路感染、急性肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性细菌性肺炎和复杂性腹腔内感染患者中的疗效和安全性。这些研究有望为头孢吡肟/纳库巴坦在治疗多重耐药革兰阴性菌感染中的潜在作用提供重要见解。7.4药代动力学/药效学特征在单剂量和多剂量递增、安慰剂对照研究中评估了静脉注射纳库巴坦的药代动力学。健康参与者接受了50至8000mg的单剂量递增纳库巴坦，或1000至4000mg的多剂量递增纳库巴坦，每8小时一次，最长7天，或在3天导入期后接受2000mg纳库巴坦，每8小时一次，共6天。在单剂量和多剂量给药后，纳库巴坦均表现出线性药代动力学特征，在所研究的剂量范围内，暴露量以近似剂量比例的方式增加。半衰期和分布容积保持相对恒定，平均半衰期分别为2.4至2.7小时，分布容积为17至22L（详见表3）。纳库巴坦主要通过直接肾脏排泄清除，肾清除率在各剂量间保持一致。大部分给药剂量以原形从尿中排出，代谢清除率极低。与其他BL/BLI复方制剂一样，纳库巴坦的最佳药代动力学/药效学指标是%fT>MIC。然而，对于BL/BLI复方制剂，传统的药代动力学/药效学分析可能具有挑战性，因为β-内酰胺组分的MIC随BLI浓度而变化。为了解决这个问题，Igarashi等人最近基于瞬时MIC（MICi）的概念开发了一种新的药代动力学/药效学分析方法，使用了不同的产β-内酰胺酶肠杆菌目细菌菌株。这项实验研究表明，增加纳库巴坦浓度以浓度依赖的方式降低了头孢吡肟的MIC值。在所有测试菌株中，%fT>MICi与小鼠大腿感染模型中细菌负荷的平均变化显示出强相关性，表明%fT>MICi是评估头孢吡肟/纳库巴坦组合的稳健药代动力学/药效学参数。具体而言，实现抑菌活性、1-log₁₀减少和2-log₁₀减少细菌计数所需的目标%fT>MICi值分别为30%、49%和94%。8.讨论在多重耐药和广泛耐药革兰阴性菌耐药性不断升级的背景下，通过与新型β-内酰胺酶抑制剂联合使用对头孢吡肟进行战略性重新定位，反映了一种更广泛的策略，旨在保留成熟β-内酰胺骨架的临床价值。尽管头孢吡肟已使用多年，但它继续提供良好的药代动力学特性，支持其适用于广泛的感染综合征。然而，ESBLs和碳青霉烯酶在全球的传播逐渐削弱了头孢吡肟单药治疗的可靠性，促使开发基于抑制剂的辅助策略来恢复和扩大其抗菌谱。重要的是，新兴的头孢吡肟基组合远非同质，在微生物学覆盖范围、药代动力学/药效学行为、临床证据的稳健性以及未解决的局限性方面存在显著差异（详见表4）。表4头孢吡肟及其BL/BLI复方制剂的微生物学靶点和临床开发状态Microbiologicaltargetsandclinicaldevelopmentstatus药物/组合抑制剂类别/机制抑制的关键β-内酰胺酶主要微生物学靶点抗碳青霉烯酶活性临床开发（试验/状态）关键发现/评论头孢吡肟—抑制作用有限；对ESBLs或碳青霉烯酶无效肠杆菌目（非ESBL）、

铜绿假单胞菌无已获批；自20世纪90年代广泛应用对产AmpC菌株有效；CNS穿透性好；肾功能不全时存在神经毒性风险头孢吡肟/恩美他巴坦DBO类β-内酰胺酶抑制剂A类ESBLs（TEM、SHV、CTX-M），部分C类产ESBL肠杆菌目部分（仅KPC）III期（NCT03687255，已完成）cUTI中不劣于哌拉西林/他唑巴坦；PK/PD和安全性良好头孢吡肟/他尼巴坦环硼酸盐类β-内酰胺酶抑制剂A类（KPC、ESBL）、C类（AmpC）、D类（OXA-48样）、部分B类（NDM、VIM）肠杆菌目、铜绿假单胞菌广谱，包括部分MBLsIII期（CERTAIN-1，已完成；CERTAIN-2，暂停）cUTI中优于美罗培南；对产MBL菌株有效；耐受性良好头孢吡肟/齐德巴坦DBO类；双重β-内酰胺酶抑制+PBP2结合A类、C类；D类有限；对MBLs有间接作用肠杆菌目、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌部分（通过PBP2机制）III期（NCT04979806，已完成）肾功能研究中耐受性良好；印度病例系列显示对NDM-铜绿假单胞菌有效头孢吡肟/纳库巴坦DBO类；β-内酰胺酶抑制+PBP2结合A类（KPC、ESBL）、C类（AmpC）肠杆菌目、部分铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌有限（仅KPC）III期（Integral-1，已完成；Integral-2，进行中）对CRE有效；cUTI和HAP/VAP试验结果待公布；碳青霉烯替代潜力良好缩写说明：AmpC：C类β-内酰胺酶|CRE：碳青霉烯耐药肠杆菌目|DBO：二氮杂双环辛烷类β-内酰胺酶抑制剂ESBL：超广谱β-内酰胺酶|KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶|MBL：金属β-内酰胺酶OXA：苯唑西林酶|PBP2：青霉素结合蛋白2|cUTI：复杂性尿路感染HAP/VAP：医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎从微生物学角度来看，头孢吡肟/恩美他巴坦主要定位为通过有效抑制A类