医学26年：淋巴瘤免疫治疗进展 查房课件

1淋巴瘤免疫治疗的发展背景与核心作用框架演讲人淋巴瘤免疫治疗的发展背景与核心作用框架01近26年淋巴瘤免疫治疗的关键临床突破02当前临床实践中的现存问题与未来展望03目录医学26年：淋巴瘤免疫治疗进展查房课件各位年轻医师、规培医师，今天我们血液科淋巴瘤亚专科查房的主题，就是近26年淋巴瘤免疫治疗的进展。我1998年进入血液科工作，至今恰好26年，从当年面对复发难治淋巴瘤无药可用的无奈，到今天我们有多种免疫治疗手段为患者带来长期生存，我对这一领域进展的体会可以说是刻进临床日常的。接下来我将从发展背景与核心机制、近26年的关键临床突破、现存问题与未来展望三个层面，和大家系统梳理这一领域的变化。01淋巴瘤免疫治疗的发展背景与核心作用框架1淋巴瘤免疫治疗的起源与早期探索早在上世纪90年代我刚入行的时候，淋巴瘤的治疗体系以传统化疗、放疗为主，对于初治失败的复发难治患者，哪怕是对化疗敏感的类型，自体移植之后再次复发，几乎就没有有效的治疗手段。我还记得当时管过一个20多岁的复发霍奇金淋巴瘤患者，看着他年轻的生命一点点被肿瘤消耗，却拿不出更多的治疗方案，那种无力感我到现在都记得。早期其实已经有学者提出免疫调节可以抗肿瘤，但受限于生物技术水平，一直没有突破性的药物进入临床，直到90年代末第一个抗CD20单抗获批，才真正拉开了淋巴瘤免疫治疗的大幕。2淋巴瘤免疫治疗的核心作用机制淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，肿瘤微环境本身就存在显著的免疫抑制状态，因此免疫治疗比很多实体瘤更早展现出治疗优势，目前临床主流的免疫治疗可以分为三类，作用机制各不相同：2淋巴瘤免疫治疗的核心作用机制2.1免疫检查点抑制剂这类药物通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点通路，解除肿瘤细胞对效应T细胞的抑制，重新激活机体自身的抗肿瘤免疫应答，在血液肿瘤中首先在霍奇金淋巴瘤中观察到了惊人的持续缓解效果。2淋巴瘤免疫治疗的核心作用机制2.2靶向抗体类免疫药物这类药物一方面通过靶向结合淋巴瘤细胞表面的特异性抗原，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用直接杀伤肿瘤，另一方面也可以调节免疫效应；部分新型抗体还偶联了细胞毒药物，能够精准杀伤肿瘤细胞，大幅降低全身毒性。2淋巴瘤免疫治疗的核心作用机制2.3过继性细胞免疫治疗也就是我们常说的CAR-T、TCR-T这类疗法，通过体外基因工程改造患者自身或者供者的T细胞，使其能够特异性识别淋巴瘤细胞的特异性抗原，再回输到患者体内发挥持久的抗肿瘤作用，是目前复发难治B细胞淋巴瘤最具突破性的治疗手段。梳理完淋巴瘤免疫治疗的核心框架，接下来我们具体来看，近26年来本领域一步步取得的关键临床突破，这些进展已经彻底改写了淋巴瘤的整体治疗格局。02近26年淋巴瘤免疫治疗的关键临床突破1免疫靶向单抗药物的迭代：从无到有，从一代到三代1.1CD20单抗的划时代突破1998年我刚工作的时候，利妥昔单抗刚刚进入国内临床，我们中心第一例用利妥昔单抗联合CHOP化疗的年轻弥漫大B患者，治疗后很快达到完全缓解，随访了快20年，现在还正常生活，这在之前单用化疗的时候是很难想象的。利妥昔单抗作为第一代抗CD20单抗，直接把B细胞淋巴瘤的整体治愈率提高了15%左右，奠定了免疫化疗在B细胞淋巴瘤中的核心地位。随后第二代的奥法妥木单抗、第三代的奥妥珠单抗逐步获批上市，我在临床上使用下来，奥妥珠单抗经过糖基化改造后ADCC作用更强，对惰性B细胞淋巴瘤的一线治疗，无进展生存时间比利妥昔单抗进一步延长，对于高龄不能耐受高强度化疗的患者，耐受性也更好，现在已经成为我们惰性B细胞淋巴瘤一线治疗的首选之一。1免疫靶向单抗药物的迭代：从无到有，从一代到三代1.2新型靶点抗体药物的陆续获批除了CD20，针对CD30、CD19、CD52等靶点的单抗也陆续获批，其中最具代表性的就是维布妥昔单抗。我之前管过一位30多岁的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者，初治化疗后6个月就复发了，原来这类复发患者中位总生存不到12个月，我们用维布妥昔单抗治疗四个周期后，患者很快达到完全缓解，之后桥接了自体造血干细胞移植，现在已经3年无病生存，正常工作生活，这放在20年前是完全不可能的。目前维布妥昔单抗已经进入CD30阳性淋巴瘤的一线治疗，进一步提高了这类患者的治愈率。2免疫检查点抑制剂的适应症拓展2.1经典型霍奇金淋巴瘤的治疗变革经典型霍奇金淋巴瘤几乎100%存在9p24.1扩增，PD-L1高表达，是对免疫检查点抑制剂最敏感的肿瘤之一。我记得2015年第一个PD-1抑制剂在国内开展复发难治霍奇金淋巴瘤的临床研究，我们中心入组的12例多线耐药患者，超过一半达到了完全缓解，很多移植后复发的患者都获得了长期生存。现在PD-1抑制剂联合化疗已经成为晚期经典型霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案，对于年轻有生育需求的早期患者，还可以减少甚至避免放疗的照射，极大保留了患者的生活质量，这是非常大的治疗进步。2免疫检查点抑制剂的适应症拓展2.2非霍奇金淋巴瘤的适应症延伸除了霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂目前也获批了原发纵隔大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤等多个适应症。我临床上用PD-1联合来那度胺治疗复发原发中枢淋巴瘤，很多高龄不能耐受大剂量化疗和全脑放疗的患者，都获得了长期的疾病控制，毒性远低于传统化疗，大大提高了患者的生存质量。3CAR-T细胞治疗从实验室走向临床常规3.1复发难治B细胞淋巴瘤的治愈新希望2017年全球第一个CD19CAR-T获批，2021年国内第一批CAR-T产品上市，我们中心在2018年就开始开展CAR-T的临床研究，我管的第一例CAR-T患者，是一位45岁的弥漫大B细胞淋巴瘤，多线化疗、自体移植后复发，当时已经出现腹腔10cm以上的巨大肿块，预期生存不到3个月，入组接受CD19CAR-T治疗后，三个月复查肿块完全消失，现在已经5年了，仍然维持完全缓解，这样的病例在现在越来越多。目前CAR-T治疗复发难治B细胞淋巴瘤的客观缓解率可以达到80%左右，40%以上的患者可以获得长期无病生存，真正把原来不可治的疾病变成了可治愈。3CAR-T细胞治疗从实验室走向临床常规3.2技术迭代拓展适应症、提高安全性随着技术发展，现在双靶点CAR-T、通用型CAR-T都进入了临床研究，针对T细胞淋巴瘤的CD4CAR-T也已经看到了初步疗效。而且我们对于CAR-T相关不良反应的管理也越来越成熟，原来我们对重度细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）非常担心，现在已经建立了非常完善的分级管理体系，大部分轻度和中度不良反应都可以得到很好的控制，严重不良反应的发生率已经从原来的30%以上降到了10%以下，治疗安全性大幅提高。4免疫联合治疗方案的优化目前已经有多个大型临床研究证实，免疫联合化疗、免疫联合靶向的方案，比传统方案疗效更好、毒性更低。比如PD-1联合AVD方案一线治疗晚期霍奇金淋巴瘤，5年总生存超过90%，比原来的ABVD方案进一步提高了疗效，还减少了博来霉素的肺毒性；对于老年体弱的弥漫大B细胞淋巴瘤，奥妥珠单抗联合来那度胺的无化疗方案，也取得了不逊于免疫化疗的疗效，耐受性更好，给不能耐受化疗的患者提供了新的选择。讲完了26年来我们取得的这些突破性进展，我们也要清醒地认识到，淋巴瘤免疫治疗仍然存在很多尚未解决的问题，需要我们进一步探索和改进。03当前临床实践中的现存问题与未来展望1目前临床亟待解决的核心问题1.1免疫治疗耐药问题仍然突出即使是最有效的CAR-T治疗，仍然有接近一半的复发难治患者会在治疗后1-2年内复发，还有部分患者原发耐药，对PD-1单抗、CAR-T都没有反应，目前耐药的具体机制还没有完全阐明，也缺乏标准化的二线解救治疗方案，这是我们目前面临的最大问题。1目前临床亟待解决的核心问题1.2治疗可及性仍然有待提高虽然目前很多免疫治疗药物已经进入医保，部分CAR-T产品也纳入医保报销，但对于很多普通家庭的患者来说，治疗费用仍然偏高；通用型CAR-T虽然成本更低、可及性潜力更大，目前还没有大规模获批进入常规临床。1目前临床亟待解决的核心问题1.3长期不良反应的管理体系有待完善免疫治疗带来长期生存的同时，也会带来一些迟发的长期不良反应，比如PD-1抑制剂相关的甲状腺功能减退、迟发性肺纤维化，CAR-T治疗后的B细胞再生障碍、远期感染风险升高等，都需要我们建立规范的长期随访管理体系，这也是我们临床工作中容易忽略的部分。2未来的发展方向2.1新型免疫靶点与新型疗法的开发目前CD47单抗、LAG-3抑制剂、CD3/CD19双特异性抗体等新型免疫治疗药物都已经进入后期临床研究，CD47单抗联合利妥昔单抗治疗复发难治弥漫大B已经看到了很好的初步疗效，未来会有更多的靶点被开发，给耐药患者带来新的治疗选择。2未来的发展方向2.2个性化精准免疫治疗的推进未来我们会根据患者的淋巴瘤分型、免疫微环境特征、基因变异情况，选择最适合的免疫治疗方案，比如对于高肿瘤突变负荷、PD-L1高表达的患者，优先选择免疫检查点抑制剂，对于高危复发的患者，早期桥接CAR-T治疗，进一步提高治愈率，减少不必要的治疗暴露。2未来的发展方向2.3一线治疗中免疫治疗地位的进一步提升未来越来越多的免疫治疗会从复发难治线推进到一线，我们会逐步实现更多低毒甚至无化疗的治疗方案，在提高治愈率的同时，最大限度保留患者的生活质量，这也是我们淋巴瘤治疗的最终目标。总结回顾我从业26年淋巴瘤免疫治疗的发展，我们从当年无药可用的困境，走到