CD300家族及其调控免疫细胞抗肿瘤作用机制的研究进展

CD300家族及其调控免疫细胞抗肿瘤作用机制的研究进展【摘要】CD300家族作为免疫球蛋白（Ig）超家族的重要成员，具有保守的Ig结构域和多样化的胞内信号基序，广泛存在于各类免疫细胞及肿瘤细胞中，因不同亚型结构组成存在差异，该家族成员分化为抑制性或激活性受体，表现出功能的异质性，在肿瘤免疫微环境中扮演双重角色，既可促进免疫激活，也可介导免疫抑制。在肿瘤免疫微环境中直接或间接调控髓系细胞（巨噬细胞、树突状细胞、多形核样的髓系来源抑制性细胞）与淋巴细胞（自然杀伤细胞、T细胞）的功能，成为肿瘤免疫逃逸的关键节点。从CD300家族调节免疫细胞发挥抗肿瘤作用出发，对其生物学功能及其与肿瘤发生发展的相关性进行综述，可为肿瘤免疫治疗及耐药提供新的研究思路。【关键词】免疫球蛋白类；肿瘤；肿瘤微环境；CD300家族CD300家族是一类Ⅰ型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，具有保守的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）结构域和多样化的胞内信号基序，在人类细胞中首次发现CD300基因后，大量研究证明，该基因主要分布于免疫细胞表面，调控细胞间信号转导及免疫细胞活化［1］。研究发现，CD300家族广泛存在于不同组织器官且具有不同的亚型，不同成员在功能上表现出激活或抑制的多样性，并通过调控其靶基因发挥多种生物学功能，在免疫调节、病原识别中发挥关键作用［2］。因此，CD300家族的研究不仅可为肿瘤免疫治疗提供新的视角，也为肿瘤生物学的深入理解提供重要线索。现就CD300家族在免疫微环境中的作用以及未来作为治疗靶点的潜力作一综述，探讨其在肿瘤发生和发展中的双重角色，以期为相关疾病的机制研究提供参考，并为开发肿瘤预防、诊断和治疗途径奠定基础。1CD300家族概述CD300家族是一类广泛表达于免疫细胞的跨膜蛋白。在鼠类中，这个家族被称为CMRF35样分子家族［3］。CD300a是通过单克隆抗体筛选技术，在人类白细胞表面鉴定出的一种新型跨膜蛋白，研究发现，该分子在自然杀伤细胞和髓系细胞中高表达，其胞内区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif，ITIM），提示其可能参与免疫抑制信号的传递［4］。人类CD300基因簇位于染色体17q25.1，包含CD300a至CD300h共8个成员［5］。研究发现，CD300家族在哺乳动物中高度保守，所有成员在细胞膜外均含有一个IgV型结构域，由约100个氨基酸构成，形成β-折叠夹心结构，其表面存在疏水口袋，可特异性识别磷脂类配体［6］。跨膜区含带正电荷的氨基酸残基，与适配蛋白的负电荷跨膜区形成非共价结合，这一特性决定了其信号传递方向（抑制型或激活型），CD300家族中的抑制性受体（如CD300a、CD300f）在其细胞质尾区会携带1个或多个ITIM［7］，当与配体结合时，ITIM可招募蛋白磷酸酶，抑制活化信号［8］。激活性受体胞内区缺乏ITIM，则是通过免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif，ITAM）或与含ITAM的适配蛋白结合传递信号，激活免疫细胞信号通路［9］。CD300f具有双重信号调节功能，同时含ITIM和ITAM样基序，在生理状态下通过ITIM招募磷酸酶发挥抑制作用；而在肿瘤微环境中，CD300f结合高浓度磷脂酰丝氨酸或神经酰胺配体时，可通过ITAM样基序激活酪氨酸激酶（spleentyrosinekinase，Syk）-PI3K信号通路，诱导细胞活化，这一特性与其胞内区域特殊的氨基酸序列（含脯氨酸富集区）密切相关［10］。CD300g既不是激活型，也不是抑制型，它有一个额外的细胞外黏蛋白样结构域，并且缺乏具有激活或抑制能力的结构基序［11］。在CD300家族中，不同成员虽然都具有这一基本结构框架，但它们的胞内结构域在信号转导基序的组成上存在差异，这些差异最终导致了其生物学功能上的多样性［12］。CD300家族以细胞膜脂质分子为主要配体，CD300分子通过结合病原体表面脂质或宿主应激细胞外翻的磷脂，直接参与病原体识别。不同CD300成员的配体差异决定了其特异性功能，包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、神经酰胺和脂多糖。CD300a主要识别宿主凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺，抑制巨噬细胞对“自身”信号的过度反应，防止炎症损伤［13］。磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸虽然都可以作为CD300a与CD300c的配体，但CD300a对这两种配体的亲和力更强［14］。CD300f除可以和磷脂酰丝氨酸结合以外，还可以与细胞外神经酰胺相互作用，抑制肥大细胞激活［15］。研究发现，烟酰胺磷酸核糖基转移酶也有可能是CD300e的潜在配体［16］。2CD300家族成员的分类2.1抑制性受体CD300家族中的抑制性受体，包括CD300a和CD300f，CD300a包含4个ITIM，其中3个符合经典ITIM的共有序列（I/V/L/SxYxxL/V），而第4个遵循非经典基序列（I/V/L/S/TxYxxL/V/I），激活后这些基序会招募磷酸酶，如Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶（Srchomologyregion2domain-containingphosphatase，SHP）-1和SHP-2，抑制下游的激活信号通路，在多种免疫细胞（包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞）中转导抑制信号，进而降低免疫细胞的传导效应［4，17］。CD300f是另一种抑制性受体，主要表达在髓系细胞上，尤其是单核细胞及巨噬细胞，但CD300f同时包含激活和抑制基序，因此在免疫反应过程中充当双重调节分子［18］，CD300f可驱动巨噬细胞向M2型转化，并促进释放炎性细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-23、肿瘤坏死因子等，改变肿瘤微环境［19］。2.2激活性受体CD300家族的激活性受体包括CD300b、CD300c、CD300d、CD300e、CD300h，CD300b仅表达于中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞，通过与DNAX激活蛋白［如DNAX相关蛋白12（DNAX-associatedprotein12，DAP12）］相互作用促进信号通路激活和炎症释放［20］。在CD300c抗原呈递细胞（APC）上，B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞大量表达，其细胞质尾部较短，缺乏内在信号基序，但其跨膜结构域含有带电的谷氨酸残基，有助于与含有ITAM的衔接蛋白相互作用，如IgGFc受体Ⅰ，介导免疫信号通路的激活［17］。CD300d在多形核样的髓系来源抑制性细胞（polymorphonuclearmyeloid-derivedsuppressorcell，PMN-MDSC）表面的表达显著上调，调控STAT3-S100A8/A9信号通路，促进肿瘤的发生发展。CD300e可刺激单核细胞和树突状细胞产生促炎细胞因子，如IL-4、IL-10等［21］。3CD300家族调控不同类型免疫细胞的抗肿瘤机制CD300家族成员在髓系细胞（如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）和淋巴系细胞（如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞）中表达，不同成员在不同细胞类型中的表达水平存在差异［22］。CD300家族受体的独特功能与其结合的脂质配体和病原相关分子模式相关［23］。通过与不同配体的结合，CD300家族成员能够感知外界环境的变化，并通过胞内信号转导调控免疫细胞的活性，在先天免疫和适应性免疫中发挥“分子开关”作用，既能促进肿瘤免疫逃逸，也可能参与肿瘤进程的控制，特别是在肿瘤免疫抑制及肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用中发挥关键作用［24］。3.1固有免疫调控固有免疫是机体抵抗病原体入侵的第一道防线，通过细胞模式识别受体快速识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式，触发炎症反应和吞噬清除［25］。CD300分子作为一类重要的脂质识别受体，通过调控髓系细胞的活化状态和功能，在固有免疫中发挥多层次、多环节的调节作用［26］。3.1.1吞噬功能的双向调控：CD300家族依赖磷脂酰丝氨酸及磷脂酰乙醇胺等“eat-me”吞噬信号，调节吞噬相关信号通路，例如Syk、PI3K-Akt等，动态平衡免疫细胞的吞噬活性，防止过度吞噬导致的组织损伤或免疫逃逸［27］。CD300f是这一功能的典型代表：其ITIM结构域可抑制树突状细胞对凋亡细胞的吞噬，而ITAM样结构域则通过促进巨噬细胞清除自身抗原来帮助维持免疫稳态［28］。CD300b直接识别磷脂酰丝氨酸，并结合凋亡细胞促进巨噬细胞中PI3K-Akt信号通路的激活从而介导胞吞作用［29］，同样CD300a也可识别磷脂酰丝氨酸，但不促进巨噬细胞吞噬作用，CD300a和CD300b在巨噬细胞吞噬功能上形成了一个相对平衡的“开关”机制，可维持组织稳态，这种双向调控机制平衡了宿主防御与自身免疫风险［30］。3.1.2信号通路及细胞因子的精细调控：CD300家族成员通过拮抗信号通路精密调控炎症反应强度。例如，CD300a的ITIM磷酸化酪氨酸残基为SHP-1、SHP-2和肌醇5'磷酸酶（SHIP）提供了一个停靠位点，这使得CD300a能够与之结合，继而抑制Syk和β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF）信号通路的激活，抑制β干扰素分泌［31］。CD300b在激活状态下与神经酰胺和脂多糖及其胞内DAP12结合，促进下游Syk-PI3K信号通路的激活并抑制IL-10的产生［32］。CD300f通过增强IL-4和IL-13诱导的信号转导、介质释放和启动来放大炎症反应［33］。CD300分子通过整合ITIM/ITAM信号、调控关键激酶（Syk、PI3K）等信号通路，实现炎症反应的精准调控，其功能具有高度微环境依赖性，为治疗肿瘤和免疫相关疾病提供了潜在靶点［8］。3.2适应性免疫调控适应性免疫是机体接触特定抗原而产生的只针对相应抗原性异物起作用的防御功能，在体内特异性T细胞、B细胞接受抗原刺激后，激发自身活化、增殖，并分化为效应细胞，以维持机体内环境相对稳定。适应性免疫可根据参与免疫细胞的种类及机制的不同，分为体液免疫和细胞免疫［34］。多项研究表明，CD300家族可通过调节细胞免疫及体液免疫发挥抗肿瘤作用。3.2.1T细胞活化与分化：CD300分子通过调节T细胞的活化、增殖及分化，进而调节适应性免疫应答的强度与方向［35］。CD300a在T细胞活化过程中发挥负向调节作用，通过与T细胞受体的协同作用，降低髓系分化因子88（MyD88）介导的信号转导［36］。CD300f上调程序性死亡受体配体1等抑制性分子的表达，抑制T细胞的增殖和免疫反应来调节免疫耐受，导致T细胞的免疫逃逸，特别是在肿瘤免疫逃逸中，CD300f通过促进免疫抑制微环境的形成，为肿瘤细胞的生长提供有利条件［37］。CD300c作为一个激活型受体，可促进T细胞的增殖，并增加免疫细胞表面共刺激分子如CD86的表达，有助于增强T细胞的免疫反应［38］。CD300e在适应性免疫中的作用较复杂，其会降低单核细胞上人类白细胞抗原Ⅱ类（HLA-Ⅱ）的表达，进而激活T细胞，这种效应与信号转导和转录激活因子1（STAT1）的转录损伤有关［39］。3.2.2B细胞功能调控：CD300家族在B细胞中的作用主要体现在其对B细胞受体（B-cellreceptor，BCR）信号转导的调节及其对B细胞功能的抑制性作用。CD300a通过与BCR共刺激，抑制B细胞的钙离子流入和核因子活化T细胞的转录活性，抑制B细胞的增殖和免疫反应［40］。CD300d在B细胞中具有免疫调节功能，尤其是在肿瘤微环境中发挥作用，CD300d通过与DAP12偶联，抑制BCR介导的信号转导，诱导B细胞活化和增殖［41］。4CD300家族在肿瘤治疗中的潜力尽管CD300家族自发现以来已历经二十余载，然而有关其在肿瘤疾病方面的相关研究直至近年才开始大量涌现，特别是在肿瘤免疫治疗领域受到了日益广泛的关注。CD300家族不仅在免疫细胞中表达，还在部分血液系统肿瘤［42］及实体瘤中表达，并且与肿瘤的增殖、迁移、侵袭等生物学过程紧密相关，例如CD300a在急性髓系白血病和胶质母细胞瘤中过表达，与肿瘤细胞的增殖、迁移呈正相关［43］。CD300b通过促进免疫细胞吞噬和抑制肿瘤免疫逃逸，对肿瘤的转移和侵袭过程产生影响［23］。CD300e在结肠癌、胃癌中高表达，通过与免疫细胞的相互作用，抑制抗肿瘤免疫反应［44］。目前已有研究针对以CD300家族为靶点的治疗策略展开探索，初步尝试采用抗体或小分子抑制剂作为治疗手段。由此可见，抑制CD300家族的某些成员可能有助于增强肿瘤的免疫原性，克服肿瘤的免疫逃逸能力［45］。CD300家族的受体也可以通过控制免疫细胞的生存、迁移和效应功能，影响免疫细胞的反应性和肿瘤微环境中的免疫状态，CD300ld与PMN-MDSC的表面标志物有关，可被特异性地募集到肿瘤局部，促进肿瘤进展，且与PD-1抑制剂具有协同作用，可促进肿瘤驱动的免疫抑制［21］。CD300家族受体在免疫逃逸和免疫调节中扮演重要角色，尤其在肿瘤免疫逃逸机制中具有显著作用，CD300a、CD300f和CD300ld等成员可能成为肿瘤免疫治疗的一种新策略。未来的研究需要进一步深入了解这些受体的作用机制，以及如何有效地利用它们作为靶点，以提高免疫治疗的效果［29］。5结语目前对于CD300家族已有诸多研究，其中对于调控免疫细胞抗肿瘤作用的机制已成为研究热点，不同成员对同一种免疫细胞的作用具有异质性，不同类型的免疫细胞之间相互作用，形成肿瘤免疫网络以调控CD300家族的功能。然而，当前CD300家族调控免疫细胞抗肿瘤作用的相关研究仍存在一些不足：①尽管已经揭示了CD300家族成员在肿瘤免疫微环境中的潜在作用，但其具体的分子机制仍未完全明晰。②目前的研究大多数基于小鼠模型和体外细胞实验，临床研究较少，如何将基础研究成果转化为临床治疗策略是当前研究的一个重要挑战；③虽然CD300家族被认为是免疫治疗的新靶点，但关于其在临床肿瘤免疫治疗中的应用还缺乏足够的临床试验数据，尤其是在肿瘤免疫逃逸、耐药性以及免疫检查点抑制剂的联合应用方面。CD300家族在肿瘤免疫微环境中的双重作用使其成为免疫治疗中的潜在靶点，未来针对CD300家族调控免疫细胞抗肿瘤作用的研究，应致力于对免疫细胞调节作用深层次的探讨，并阐述其具体机制，加强与受体及相关信号通路之间的协同性探索，开展临床试验，并开发相应的靶向治疗策略，对今后提高肿瘤免疫治疗效果以及寻找靶向治疗药物均具有重要意义。参考文献[1]BorregoF.TheCD300molecules：anemergingfamilyofregulatorsoftheimmunesystem[J].Blood，2013，121（11）：1951-1960.DOI：10.1182/blood-2012-09-435057.[2]ValiateBVS，AlvarezRU，KarraL，etal.TheimmunoreceptorCD300acontrolstheintensityofinflammationanddysfunctioninamodelofAg-inducedarthritisinmice[J].JLeukocBiol，2019，106（4）：957-966.DOI：10.1002/JLB.3A1018-389R.[3]MunitzA，BacheletI，EliasharR，etal.TheinhibitoryreceptorIRp60（CD300a）suppressestheeffectsofIL-5，GM-CSF，andeotaxinonhumanperipheralbloodeosinophils[J].Blood，2006，107（5）：1996-2003.DOI：10.1182/blood-2005-07-2926.[4]CantoniC，BottinoC，AugugliaroR，etal.MolecularandfunctionalcharacterizationofIRp60，amemberoftheimmunoglobulinsuperfamilythatfunctionsasaninhibitoryreceptorinhumanNKcells[J].EurJImmunol，1999，29（10）：3148-3159.DOI：10.1002/(SICI)1521-4141(199910)29:10<3148::AID-IMMU3148>3.0.CO;2-L.[5]VitalléJ，TerrénI，OrrantiaA，etal.CD300receptorfamilyinviralinfections[J].EurJImmunol，2019，49（3）：364-374.DOI：10.1002/eji.201847951.[6]NiizumaK，Tahara-HanaokaS，NoguchiE，etal.IdentificationandcharacterizationofCD300H，anewmemberofthehumanCD300immunoreceptorfamily[J].JBiolChem，2015，290（36）：22298-22308.DOI：10.1074/jbc.M115.643361.[7]LeeSI，KimH，LimCK，etal.EngagementofCD300cbyanovelmonoclonalantibodyinducesthedifferentiationofmonocytestoM1macrophages[J].Immunobiology，2024，229（1）：152780.DOI：10.1016/j.imbio.2023.152780.[8]VitalléJ，TerrénI，OrrantiaA，etal.TheExpressionandfunctionofCD300moleculesinthemainplayersofallergicresponses：mastcells，basophilsandeosinophils[J].IntJMolSci，2020，21（9）：3173.DOI：10.3390/ijms21093173.[9]ZenarruzabeitiaO，Astarloa-PandoG，TerrénI，etal.Tcellactivation，highlyarmedcytotoxiccellsandashiftinmonocytescd300receptorsexpressionischaracteristicofpatientswithsevereCOVID-19[J].FrontImmunol，2021，12：655934.DOI：10.3389/fimmu.2021.655934.[10]EvansF，Alí-RuizD，RegoN，etal.CD300fimmunereceptorcontributestohealthyagingbyregulatinginflammaging，metabolism，andcognitivedecline[J].CellRep，2023，42（10）：113269.DOI：10.1016/j.celrep.2023.113269.[11]ZelenkaL，JarekM，PägelowD，etal.Crosstalkofhighlypurifiedmicrogliaandastrocytesintheframeoftoll-likereceptor（TLR）2/1activation[J].Neuroscience，2023，526：256-266.DOI：10.1016/j.neuroscience.2023.05.001.[12]LindbladC，KlangA，BarkD，etal.InfluenceofapolipoproteinEgenotypeontheproteomicprofileincerebralmicrodialysisafterhumanseveretraumaticbraininjury：aprospectiveobservationalstudy[J].BrainCommun，2025，7（2）：fcaf096.DOI：10.1093/braincomms/fcaf096.[13]Nakahashi-OdaC，Tahara-HanaokaS，ShojiM，etal.ApoptoticcellssuppressmastcellinflammatoryresponsesviatheCD300aimmunoreceptor[J].JExpMed，2012，209（8）：1493-1503.DOI：10.1084/jem.20120096.[14]DimitrovaM，ZenarruzabeitiaO，BorregoF，etal.CD300cisuniquelyexpressedonCD56brightnaturalkillercellsanddiffersfromCD300auponligandrecognition[J].SciRep，2016，6：23942.DOI：10.1038/srep23942.[15]LeeH，Nakahashi-OdaC，LyuW，etal.InhibitoryimmunoreceptorsCD300aandCD300lfcooperatetoregulatemastcellactivation[J].JImmunol，2025，214（3）：325-334.DOI：10.1093/jimmun/vkae030.[16]YangT，ZhangY，DuanCJ，etal.CD300E+macrophagesfacilitateliverregenerationaftersplenectomyindecompensatedcirrhoticpatients[J].ExpMolMed，2025，57（1）：72-85.DOI：10.1038/s12276-024-01371-3.[17]DiasC，Levi-SchafferF，EstevesPJ.EvolutionaryanalysisofCD300AandCD300Cpairedreceptorsinprimates[J].FrontImmunol，2025，16：1633323.DOI：10.3389/fimmu.2025.1633323.[18]Negro-DemontelL，EvansF，CawenFA，etal.CD300fenablesmicroglialdamagesensing，efferocytosis，andapoptoticcellmetabolizationafterbraininjury[J].BrainBehavImmun，2025，130：106105.DOI：10.1016/j.bbi.2025.106105.[19]TameneW，AbebeM，WassieL，etal.PDL1expressiononmonocytesisassociatedwithplasmacytokinesinTuberculosisandHIV[J].PLoSOne，2021，16（10）：e0258122.DOI：10.1371/journal.pone.0258122.[20]KavianpourAA，GhasempourS，MeyerKJ，etal.Phosphatidylethanolamineisaphagocyticligandimplicatedinthebindingandremovalofapoptoticandbacterialextracellularvesicles[J].CurrBiol，2025，35（17）：4276-4284.e5.DOI：10.1016/j.cub.2025.07.043.[21]WangCX，ZhengXC，Z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