乳腺癌术前放疗研究进展

乳腺癌术前放疗研究进展【摘要】术前放疗是乳腺癌综合治疗领域的重要发展方向，其临床价值不仅在于肿瘤降期、提高病理完全缓解率，更在于优化乳房重建时序、降低远期并发症。随着精准放疗及免疫治疗的快速发展，术前放疗在诱导免疫原性死亡、调节肿瘤微环境等方面的生物学增效作用日益受到重视。深入探讨乳腺癌术前放疗的临床价值、关键技术模式及多学科联合策略，系统总结最新证据并梳理关键挑战，可指导乳腺癌患者术前放疗的临床实践，改善患者预后。【关键词】乳腺肿瘤；放射疗法；病理完全缓解根据GLOBOCAN2022全球癌症统计数据，乳腺癌是全球女性群体中发病率最高的恶性肿瘤［1］，治疗模式已从单一手术模式发展为以系统治疗为主、局部治疗为辅的多学科协作体系。放疗作为局部治疗的核心手段，一般用于术后控制局部复发，而近年来的研究表明，手术前实施放疗，不仅能缩小肿瘤体积、降低分期，还可能通过调节肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）、增强免疫应答，提高局部控制率［2-3］。此外，术前放疗还能减少术后照射对植入物或皮瓣的影响，为乳房重建提供条件［4-5］。随着放疗的精准化与短程化趋势，术前放疗在乳腺癌围手术期治疗中的应用价值正逐渐受到关注，成为近年来国内外研究的重点方向。1术前放疗的临床价值1.1优化乳房重建时序与安全性术后放疗是高危乳腺癌患者的标准治疗方案，放疗导致的组织纤维化和血供受损会增加包膜挛缩、重建失败和美容效果不佳的风险［6］。而术前放疗在乳房切除和重建之前完成，可从根本上规避放疗对重建组织的损伤［4-5，7］。PRADA前瞻性研究证实，对于拟行即刻自体皮瓣重建的患者，术前放疗（40~42Gy/15~16次）安全可行，开放性创面率低至12.1%，未见皮瓣失败［4］。一项回顾研究亦证实，术前放疗重建组在皮肤美容并发症方面优于术后放疗组，与术后放疗组相比，术前放疗重建组皮瓣收缩率（0比20.0%，P=0.02）和皮肤色素沉着发生率（0比24.0%，P=0.009）均较低［5］。此外，Schaverien等［7］开展的一项随机临床试验结果显示，术前放疗后行即刻自体组织重建，患者在中位23d后即可完成确定性重建；而传统术后放疗方案中，患者需经历中位12.8个月的等待期才能接受延迟自体重建［8］。因此，术前放疗可以提高乳房重建的美观度，缩短总治疗时间，提高患者的生命质量。1.2诱导肿瘤免疫与生物学增效放疗除了通过DNA损伤和细胞凋亡实现局部肿瘤控制外，还能诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（immunogeniccelldeath，ICD），从而触发系统性抗肿瘤免疫反应。放疗诱导的ICD可导致肿瘤细胞释放损伤相关分子模式，如ATP、高迁移率族蛋白B1，并诱导钙网蛋白在细胞表面暴露等，这些信号可促进树突状细胞的募集、成熟和抗原呈递［2］。通过这一过程，可使TME由“冷”变“热”，肿瘤相关抗原被高效暴露并呈递给T细胞，从而将原位肿瘤转化为一种个体化的“原位疫苗”［3］。这种免疫激活作用不仅有助于降低肿瘤负荷、优化肿瘤切除边界，还为与全身系统治疗形成协同效应提供了坚实的生物学基础。此外，放疗诱导的抗原释放与免疫原性重塑能够增强免疫治疗的敏感性，提高外周及微转移灶的清除效率，从而实现局部控制与系统治疗的双重获益［3，9］。因此，术前放疗的意义已不仅限于局部降期，更代表一种通过放射诱导免疫调控的全身性治疗策略。2术前放疗的技术模式术前放疗作为乳腺癌综合治疗的重要拓展方向，近年来在照射范围和技术平台方面取得显著进展。随着精准放疗理念的应用，术前放疗已逐渐从传统的常规分割模式发展为更加个体化的技术体系，目前主要包括全乳放疗（whole-breastradiation，WBRT）、部分乳房照射（partialbreastirradiation，PBI）和立体定向体部放疗（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）。这些技术不仅在乳腺癌患者肿瘤降期、提高病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率等方面展现出潜在优势，也为重建时序优化和联合系统治疗提供了新的可能。2.1术前WBRT对于早期乳腺癌患者的术前放疗，经典的斯德哥尔摩试验（StockholmTrial）提供了早期的循证依据。该试验在1971—1976年随机对960例乳腺癌患者进行单纯乳房切除术、乳房切除术联合术前或术后放疗，未应用额外的系统治疗。5年随访结果显示，术前放疗可降低患者远处转移率和死亡率，相较术后放疗或单纯手术具有明显生存优势［10］；但在10年随访时该优势逐渐减弱［11］，提示术前放疗对早期患者的远期获益可能随时间推移而减弱，这可能与当时放疗技术的局限性相关。相比之下，术前WBRT在局部晚期乳腺癌患者中展现出更明确的临床价值，特别是在实现肿瘤降期和保障长期局部控制方面。Riet等［12］对187例中晚期乳腺癌患者的32年随访显示，术前放疗联合改良根治术后，患者30年的局部控制率高达89%。此外，术前放疗还能通过降期使部分原本无法保乳的患者获得手术机会。Sousa等［13］研究发现，部分患者在放疗前对新辅助化疗不敏感，但是经过术前放疗后均完成了乳腺切除或保乳手术。相比之下，术前WBRT在局部晚期乳腺癌患者中展现出更明确的临床价值，特别是在实现肿瘤降期和保障长期局部控制方面。Riet等［12］对187例中晚期乳腺癌患者的32年随访显示，术前放疗联合改良根治术后，患者30年的局部控制率高达89%。此外，术前放疗还能通过降期使部分原本无法保乳的患者获得手术机会。Sousa等［13］研究发现，部分患者在放疗前对新辅助化疗不敏感，但是经过术前放疗后均完成了乳腺切除或保乳手术。2.2术前PBI或术前加速PBIPBI以精准覆盖瘤床周围1~2cm范围为核心，旨在缩小照射体积、减少治疗次数、保护正常组织。随着对PBI研究的深入，应用时机也逐渐拓展至术前阶段［14］。Civil等［15］系统评价了术前PBI在低风险乳腺癌患者中的治疗效果，结果显示，术前PBI可诱导高达42%的pCR率，且pCR率与放疗至手术的间隔时间呈正相关，间隔时间延长至8个月时pCR率可达48%。更重要的是，该治疗模式毒性可控，以1级急性皮肤反应和晚期纤维化为主，78%~100%的患者获得了良好及优秀的美容效果。此外，多项单臂前瞻性研究从安全性、美容效果及肿瘤控制等方面对术前加速PBI进行了评估，结果显示其治疗相关毒性总体可接受，美容效果满意度较高，并可获得较好的局部控制［16-18］。近期的ABLATIVE试验证实，术前单剂量PBI是一种安全性高、毒性低的治疗手段，42%的早期低危乳腺癌患者在术前PBI后6~8个月达到pCR，随访5年时总生存（overallsurvival，OS）率为94%（95%CI为87%~100%），美容效果满意度达78%，1级乳腺纤维化和乳房不适、疼痛的累积发生率分别为94%、75%，2级乳腺纤维化和乳房不适、疼痛的累积发生率为6%、6%［16］。目前证据主要来自小型、单臂研究，缺乏与标准治疗的随机对比，并且随访时间尚短，长期毒性和复发风险需进一步观察。未来应进行随机对照试验直接比较术前与术后PBI的疗效，探索最佳放疗剂量、分次模式和手术时机，利用影像组学、基因组学等生物标志物来预测pCR率，从而筛选可能从中获益的患者。2.3术前SBRTSBRT利用高精度影像引导技术，在数次治疗过程中实施高剂量照射，具有高生物效应和优越的靶区控制能力，其短疗程和精准性使其成为术前放疗的理想模式［19］。目前关于乳腺癌术前SBRT的最佳剂量与分次模式尚未确定，多个早期临床研究正在探索其剂量-反应关系［20-23］。Bondiau等［20］开展的Ⅰ期剂量递增研究揭示了乳腺癌术前SBRT的非线性剂量效应，患者pCR率在25.5Gy/3次时达到67%，而当剂量进一步增加到28.5~31.5Gy时，pCR率反而下降（43%降至33%）。提示SBRT的机制不是单纯的物理消融，可能存在一个最佳的免疫激活剂量窗口，过高的剂量反而可能破坏免疫微环境。因此，寻找最佳免疫激活剂量窗而非追求最大物理消融剂量，可能是SBRT实现“生物-免疫”目标的关键。SBRT利用高精度影像引导技术，在数次治疗过程中实施高剂量照射，具有高生物效应和优越的靶区控制能力，其短疗程和精准性使其成为术前放疗的理想模式［19］。目前关于乳腺癌术前SBRT的最佳剂量与分次模式尚未确定，多个早期临床研究正在探索其剂量-反应关系［20-23］。Bondiau等［20］开展的Ⅰ期剂量递增研究揭示了乳腺癌术前SBRT的非线性剂量效应，患者pCR率在25.5Gy/3次时达到67%，而当剂量进一步增加到28.5~31.5Gy时，pCR率反而下降（43%降至33%）。提示SBRT的机制不是单纯的物理消融，可能存在一个最佳的免疫激活剂量窗口，过高的剂量反而可能破坏免疫微环境。因此，寻找最佳免疫激活剂量窗而非追求最大物理消融剂量，可能是SBRT实现“生物-免疫”目标的关键。目前，乳腺癌术前SBRT已从初步的剂量探索阶段步入早期应用阶段，其短疗程、高剂量及精准照射模式显示出一定的临床应用潜力。未来研究应在剂量-分次优化、放疗-手术间隔、生物学反应评估及与系统治疗的整合方面进一步深化，以明确最优生物学剂量窗与治疗时序。3术前放疗的联合治疗策略3.1联合新辅助化疗新辅助化疗已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗，而放疗通过诱导DNA损伤、抑制修复途径及改善TME，可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，两者联合具有潜在协同效应［24］。Semiglazov等［25］的随机对照试验纳入了271例Ⅱb～Ⅲ期乳腺癌患者，对比新辅助放化疗与新辅助放疗的疗效，结果显示，术前放化疗组pCR率显著高于单纯放疗组（29.1%比19.4%），但两组患者的5年OS率差异无统计学意义（86.1%比78.3%，P>0.05），表明pCR的改善未必能直接转化为长期的生存获益。随着放疗技术的发展，放化疗联合策略的精准度不断提升，临床安全性也得到进一步改善。BenDhia等［26］在局部晚期乳腺癌患者中应用术前SBRT联合化疗的Ⅰ期试验显示，患者总体pCR率为36%，14年OS率为71%（95%CI为53%~94%），表明SBRT联合化疗可能为实现患者长期生存提供新路径。Vakaet等［27］的随机试点试验探索了在化疗前实施5次大分割放疗方案的可行性，结果显示，该方案不仅未增加手术并发症，还缩短了总治疗时间，为优化治疗时序及放疗方式提供了新依据。综上，现有研究提示，新辅助放化疗可提高乳腺癌患者的pCR率和保乳率，但不同放疗技术、分割方式可能影响其疗效，未来应通过多中心随机对照研究，进一步明确放化疗联合的最佳时机、剂量分割及适用人群，以推动局部晚期乳腺癌治疗策略的精准化发展。3.2联合免疫治疗近年来，多项研究探索了术前放疗联合免疫治疗的可行性与机制基础。在Ⅱ期多中心随机试验Neo-CheckRay中，针对高危LuminalB型乳腺癌，采用术前SBRT（8Gy/3次）联合抗程序性死亡受体配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）±抗CD73的新辅助治疗方案，并严格限制引流淋巴结平均剂量术前放疗联合免疫治疗有望实现乳腺癌的局部控制与系统免疫清除双重作用，但最佳的放疗分割方案与免疫治疗时序尚未明确。未来研究应聚焦于放疗诱导的免疫反应动力学及敏感性生物标志物的识别，以构建乳腺癌个体化、精准化的新辅助放免治疗体系。4面临的挑战乳腺癌术前放疗虽展现出改善局部控制、优化乳房重建及增强系统免疫的多重潜力，但其临床应用仍处于探索阶段，面临治疗目标定位、剂量时序优化及疗效评价体系重构等挑战，亟需进一步研究阐明。4.1治疗目标的精准分层与患者选择术前放疗兼具优化乳房重建与免疫激活双重目标，在临床实践中可能存在冲突。对于复发风险较低且重建需求明确的乳腺癌患者，以PBI为代表的低毒性、短疗程策略可能更具优势［15］；而对于三阴性乳腺癌及高危LuminalB型等高风险人群，以SBRT联合免疫治疗的策略则更具潜力［28-29］。未来应结合免疫表型及肿瘤浸润淋巴细胞、PD-L1表达、肿瘤突变负荷等多组学特征对患者进行分层，实现真正意义上的个体化治疗。4.2最佳剂量-分割与时序的探索现有研究提示，放疗的免疫效应与剂量分割呈非线性关系，不同时序下免疫激活与免疫抑制可能并存［20］。而PEARL研究观察到放疗后肿瘤浸润淋巴细胞短暂下降，提示放疗与免疫治疗联合的时序微调可能决定最终免疫应答方向［29］。未来研究应通过术前及术中动态活检，结合转录组学、空间多组学及免疫影像学技术，以揭示TME的动态演变，探寻最佳免疫激活剂量窗及联合时序。4.3替代终点指标的重建与验证传统以pCR作为乳腺癌术前治疗疗效替代终点的体系，已难以全面反映放疗诱导的免疫与生物学反应。Semiglazov等［25］的研究中pCR与OS相关性有限，以及部分PBI研究中虽可观察到pCR，但长期预后的预测价值尚不明确［15］，均提示需重构疗效评估体系。未来评估术前放疗疗效时，应探索整合影像组学指标、循环肿瘤DNA清除率、免疫标志物动态变化及患者报告结局在内的多元化终点指标，从而更全面地反映治疗获益。5结语乳腺癌术前放疗正处于从传统局部控制模式向系统免疫调控与精准个体化治疗并重的关键转型期。现有研究显示，合理设计的术前放疗不仅可改善患者局部控制率，还能通过诱导免疫原性细胞死亡、促进抗原呈递及重塑免疫微环境，为免疫治疗创造协同窗口。未来研究应聚焦于患者分层、生物标志物筛选及放疗-免疫治疗时序优化，建立多维度疗效评估体系，并在随机对照试验中验证其长期生存与重建获益。通过“优化乳房重建”与“免疫增效”双目标的有机整合，术前放疗有望成为乳腺癌综合治疗策略中实现局部精准控制与系统免疫清除的关键环节。参考文献[1]ZhangY，JiY，LiuS，etal.Globalburdenoffemalebreastcancer：newestimatesin2022，temporaltrendandfutureprojectionsupto2050basedonthelatestreleasefromGLOBOCAN[J].JNatlCancerCent，2025，5（3）：287-296.DOI：10.1016/j.jncc.2025.02.002.[2]ZhuMQ，YangMD，ZhangJJ，etal.Immunogeniccelldeathinductionbyionizingradiation[J].FrontImmunol，2021，12：705361.DOI：10.3389/fimmu.2021.705361.[3]WangYJ，LiY，YangYX，etal.Insituvaccinationcausedbydiverseirradiation-drivencelldeathprograms[J].Theranostics，2024，14（3）：1147-1167.DOI：10.7150/thno.86004.[4]ThiruchelvamPTR，LeffDR，GoddenAR，etal.Primaryradiotherapyanddeepinferiorepigastricperforatorflapreconstructionforpatientswithbreastcancer（PRADA）：amulticentre，prospective，non-randomised，feasibilitystudy[J].LancetOncol，2022，23（5）：682-690.DOI：10.1016/S1470-2045(22)00145-0.[5]YuSWY，HoCM，KwokC，etal.Pre-operativeradiotherapyforbreastcancerpatientsreceivingmastectomyandimmediateautologoustissuereconstruction[J].EurJSurgOncol，2025，51（8）：110110.DOI：10.1016/j.ejso.2025.110110.[6]ZhangHH，SongDD，XieLX，etal.Postmastectomyradiotherapyinbreastreconstruction：currentcontroversiesandtrends[J].CancerInnov，2024，3（1）：e104.DOI：10.1002/cai2.104.[7]SchaverienMV，SinghP，SmithBD，etal.Premastectomyradiotherapyandimmediatebreastreconstruction：arandomizedclinicaltrial[J].JAMANetwOpen，2024，7（4）：e245217.DOI：10.1001/jamanetworkopen.2024.5217.[8]SchaverienMV，SinghP，KuererHM，etal.Comparisonofoutcomesofmicrosurgicalbreastreconstructionafterpremastectomyandpostmastectomyradiationtherapy[J].JAmCollSurg，2025，241（4）：535-549.DOI：10.1097/XCS.0000000000001444.[9]萨蔷，徐航程，王佳玉.乳腺癌免疫治疗研究进展[J].国际肿瘤学杂志，2024，51（4）：227-234.DOI：10.3760/371439-20231017-00038.[10]WallgrenA，ArnerO，BergströmJ，etal.Preoperativeradiotherapyinoperablebreastcancer：resultsinthestockholmbreastcancertrial[J].Cancer，1978，42（3）：1120-1125.DOI：10.1002/1097-0142(197809)42:3<1120::aid-cncr2820420313>3.0.co;2-b.[11]WallgrenA，ArnerO，BergströmJ，etal.Radiationtherapyinoperablebreastcancer：resultsfromthestockholmtrialonadjuvantradiotherapy[J].IntJRadiatOncolBiolPhys，1986，12（4）：533-537.DOI：10.1016/0360-3016(86)90060-x.[12]RietFG，FayardF，ArriagadaR，etal.Preoperativeradiotherapyinbreastcancerpatients：32yearsoffollow-up[J].EurJCancer，2017，76：45-51.DOI：10.1016/j.ejca.2017.01.022.[13]SousaC，CruzM，NetoA，etal.Neoadjuvantradiotherapyintheapproachoflocallyadvancedbreastcancer[J].ESMOOpen，2020，4（Suppl2）：e000640.DOI：10.1136/esmoopen-2019-000640.[14]McDuffSGR，StephensSJ，ChampCE，etal.Preoperativepartialbreastradiationforfavorableearly-stagebreastcancer：anarrativereview[J].TranslBreastCancerRes，2025，6：17.DOI：10.21037/tbcr-24-43.[15]CivilYA，JonkerLW，GrootKoerkampMPM，etal.Preoperativepartialbreastirradiationinpatientswithlow-riskbreastcancer：asystematicreviewofliterature[J].AnnSurgOncol，2023，30（6）：3263-3279.DOI：10.1245/s10434-023-13233-9.[16]CivilYA，VasmelJE，CharaghvandiRK，etal.Preoperativemagneticresonanceguidedsingle-dosepartialbreastirradiation：5-yearresultsoftheprospectivesingle-armABLATIVEtrial[J].IntJRadiatOncolBiolPhys，2025，121（3）：613-622.DOI：10.1016/j.ijrobp.2024.07.2326.[17]LavigneD，HijalT，VavassisP，etal.Singlepreoperativeradiationtherapywithdelayedsurgeryforlow-riskbreastcancer：oncologicoutcome，toxicityandcosmesisoftheSPORT-DSphaseⅠtrial[J].RadiotherOncol，2024，200：110515.DOI：10.1016/j.radonc.2024.110515.[18]BosmaSCJ，LeijF，VreeswijkS，etal.Five-yearresultsofthepreoperativeacceleratedpartialbreastirradiation（PAPBI）trial[J].IntJRadiatOncolBiolPhys，2020，106（5）：958-967.DOI：10.1016/j.ijrobp.2019.12.037.[19]BilskiM，Konat-BąskaK，ZerellaMA，etal.Advancesinbreastcancertreatment：asystematicreviewofpreoperativestereotacticbodyradiotherapy（SBRT）forbreastcancer[J].RadiatOncol，2024，19（1）：103.DOI：10.1186/s13014-024-02497-4.[20]BondiauPY，CourdiA，BahadoranP，etal.Phase1clinicaltrialofstereotacticbodyradiationtherapyconcomitantwithneoadjuvantchemotherapyforbreastcancer[J].IntJRadiatOncolBiolPhys，2013，85（5）：1193-1199.DOI：10.1016/j.ijrobp.2012.10.034.[21]TiberiD，VavassisP，NguyenD，etal.Tumourresponse3monthsafterneoadjuvantsingle-fractionradiotherapyforlow-riskbreastcancer[J].CurrOncol，2020，27（3）：155-158.DOI：10.3747/co.27.6059.[22]ReverberiC，FacondoG，PriscoA，etal.Preoperativesinglefractionstereotacticpartialbreastirradiationforearly-stagebreastcancerpatientswithgammapodtechnology：pathol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