26年靶向疗效数据上报

26年靶向疗效数据上报演讲人本次数据上报的工作背景与前期准备01本次数据上报的异质性处理与问题说明02跨26年随访的靶向疗效核心数据汇总03本次数据上报的临床价值与后续工作方向04目录作为从事抗肿瘤药物临床数据管理近三十年的从业者，我牵头完成了我国首个自主研发一代EGFR靶向药物从1997年首例给药到2023年末次随访的跨26年疗效数据汇总上报工作。这批数据覆盖了该药物从I期探索到上市后扩大应用的全周期随访结果，对明确靶向药物长期疗效特征、支撑监管决策与临床用药方案制定都有重要价值。接下来我将从前期准备、核心数据汇总、问题校正、价值总结四个层面，对本次上报工作做完整说明。01本次数据上报的工作背景与前期准备本次数据上报的工作背景与前期准备本次上报是按照国家药监局药审中心对已上市原研靶向药物上市后长期真实世界疗效数据补报要求开展的，由于数据跨度近30年，原始资料来源复杂，我们分三个模块完成了前期基础准备工作。1数据来源与覆盖范围本次上报的数据共涵盖四个研究队列，分别是1997-1999年的I期剂量探索队列、2000-2003年的II期注册临床队列、2004-2008年的III期确证性临床队列，以及2009-2018年的上市后扩大用药项目队列，原始入组病例共1278例，全部为EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。我本人当年以研究助理的身份参与了I期队列首例病例的入组随访，对这批数据的来龙去脉非常清楚，这也给后续的原始资料核对提供了很大便利。2原始数据整理与标准化清洗由于时间跨度大，早期研究的数据留存形式差异极大：I期和II期队列的原始病例报告表（CRF）全部为手写纸质版，III期队列部分为电子录入版本，上市后队列则完全是电子系统数据。我们首先组织了三名专职数据管理员，用三个月时间完成了所有手写CRF的扫描存档与双人双录，每一份录入数据都和原研究中心留存的住院病历、影像学报告逐一核对，确保原始记录准确。在此基础上，我们统一了所有变量的命名规则与定义，比如不同研究对“疗效评价时间点”的设定从6周到8周不等，我们统一以首次给药后第6周、第12周、此后每3个月的时间节点校准，对缺失时间点的数据按照统计规则做了标记，最终完成了1278例病例的标准化整理。3合规性与伦理预核查按照现行药物临床试验质量管理规范（GCP）要求，我们对所有病例的知情同意书留存情况做了逐一核查，对17例原始知情同意书缺失、无法溯源的病例做了剔除处理，同时针对这批历史研究补充完成了伦理回溯备案，确认所有研究过程符合开展当年的伦理要求，也满足现行监管的合规标准，最终确定可纳入分析统计的病例为1261例。完成前期所有准备工作后，我们按照上报要求对核心疗效指标做了整理统计，接下来对本次上报的核心数据结果做详细说明。02跨26年随访的靶向疗效核心数据汇总跨26年随访的靶向疗效核心数据汇总本次上报的核心优势在于完整的长期随访，最长随访时间达到26年，远超国内同类研究的随访时长，我们从四个维度整理了核心疗效数据。1整体人群的主要近期疗效指标本次纳入统计的1261例可评价病例中，整体客观缓解率（ORR）为58.7%，疾病控制率（DCR）为90.2%；按照治疗线数分层后，一线接受该靶向药物治疗的病例ORR为65.2%，二线及后线治疗的病例ORR为47.1%，和上市当年的注册研究结果基本一致，验证了近期疗效结果的稳定性。这里我也想提一句，当年最早入组I期队列的一位高中教师陈老师，现在已经82岁了，他用药后达到了完全缓解，这么多年每次随访都主动联系我们反馈情况，这次整理数据的时候我翻到他的原始CRF，手写的字里还能看到当年他对新药的期待，看到他现在的数据仍然是持续缓解，真的感慨良多。2长期生存结果数据跨26年的随访让我们拿到了罕见的长期生存数据：整体人群的中位总生存期（OS）为29.3个月，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月；5年总生存率为23.1%，10年总生存率为12.4%，20年总生存率为5.8%。也就是说，每十个用药的患者里，就有超过一个可以活到10年以上，每二十个里就有一个超过20年，这在二十多年前化疗时代是根本不敢想的结果，也实实在在证明了靶向治疗给晚期肺癌患者带来的长期生存获益。3亚组人群疗效分层结果我们按照临床常见的分层因素，对不同亚组的疗效做了分别统计：3亚组人群疗效分层结果3.1不同突变亚型亚组19外显子缺失突变亚组的中位OS为32.1个月，5年总生存率26.8%；21外显子L858R突变亚组中位OS为25.7个月，5年总生存率19.2%；少见敏感突变亚组的中位OS为27.4个月，5年总生存率18.2%，结果和既往研究结论一致，同时也验证了少见突变人群同样能从该靶向治疗中获得长期获益。3亚组人群疗效分层结果3.2不同年龄分层亚组65岁以下人群中位OS为31.2个月，10年总生存率13.7%；65岁及以上高龄人群中位OS为26.4个月，10年总生存率10.1%。虽然高龄人群的总体生存略差于年轻人群，但仍然有超过十分之一的患者可以获得超过10年的长期生存，证明高龄患者不是靶向治疗的禁忌，只要身体耐受都可以从治疗中获益。3亚组人群疗效分层结果3.3不同治疗阶段亚组本次纳入的38例术前新辅助靶向治疗病例，术后5年无病生存率达到53.7%，比当年同期化疗新辅助的历史数据提升了近19个百分点，为后续靶向治疗在早期肺癌中的应用探索提供了早期的长期数据支撑。4深度缓解的疗效持续性数据本次统计中，共有112例患者获得了完全缓解（CR），从获得CR到出现疾病进展的中位时间达到108个月，也就是9年，其中62%的CR患者在获得CR10年后仍然保持无进展状态，说明靶向治疗一旦给患者带来深度缓解，相当一部分患者可以长期维持疗效，实现临床意义上的“治愈”。由于本次上报数据的时间跨度大，跨多个研究周期，不可避免存在一些历史遗留的异质性问题，我们针对所有问题都做了规范校正，接下来做专项说明。03本次数据上报的异质性处理与问题说明本次数据上报的异质性处理与问题说明针对跨周期数据存在的各类问题，我们严格按照监管要求完成了校正处理，核心处理过程如下：1不同队列的选择偏倚校正四个队列的入组标准存在差异：早期I期队列入组患者的整体身体状况更好，上市后扩大队列的入组标准更宽松，涵盖了更多合并其他基础疾病的患者。我们采用倾向得分匹配法对不同队列的基线特征进行了校正，消除了入组偏差对结果的影响，校正后的整体中位OS比校正前下降了1.2个月，核心结论没有变化，结果更贴近真实世界的临床实际情况。2失访病例的规范处理本次长期随访一共失访89例，失访率为7.1%，符合国际大型长期随访研究的失访控制标准。我们按照CDE发布的真实世界数据研究指南要求，将失访病例的删失时间设定为最后一次随访的时间，同时补充做了敏感性分析：将所有失访病例按“发生疾病进展/死亡”事件处理，结果显示核心疗效结论没有发生改变，证明本次数据的稳定性良好，结果可信。3疗效评价标准变更的统一校准26年里实体瘤疗效评价标准经历了从RECIST1.0到RECIST1.1的更新，早期研究全部采用RECIST1.0评价，我们组织了两名独立的影像学医师，对所有原始影像学报告按照RECIST1.1标准进行了复评，共对59例病例的疗效评价结果做了调整，其中47例原评价为部分缓解的调整为疾病稳定，12例原评价为疾病稳定的调整为部分缓解，统一了所有病例的疗效评价标准，保证了数据的可比性。4缺失数据的补录与处理我们对所有数据缺失的病例，逐一联系原研究中心调阅留存病历，一共补回了23例缺失的随访疗效数据，剩下12例确实无法溯源、原始信息完全缺失的病例，按照要求做了剔除处理，最终纳入最终疗效统计的病例为1212例，符合统计分析的样本量要求。完成所有数据整理校正后，本次上报工作已经全部成型，本次跨26年的数据上报不仅完成了监管要求，更积累了宝贵的临床资源，接下来我谈谈本次工作的价值与后续方向。04本次数据上报的临床价值与后续工作方向1填补了国内靶向药物长期生存数据的空白国内之前很少有超过10年随访的靶向药物疗效数据，本次26年完整随访得到的10年、20年生存数据，第一次清晰展现了EGFR靶向药物给中国晚期肺癌患者带来的长期生存获益，为临床医生制定长期治疗方案、患者健康教育都提供了扎实可信的依据。2为跨周期历史数据上报提供了可参考的规范流程我们在本次工作中摸索出了一套从纸质原始数据录入、核对、标准化清洗，到异质性校正、合规性核查的完整流程，解决了跨多年度历史数据整合中的各类常见问题，给其他同类已上市药物的长期数据补报工作提供了可复制的经验。3后续研究方向接下来我们会继续整理这批病例的耐药发生数据，结合后续可及的基因检测结果，分析长期靶向用药后的耐药突变谱特征，为新一代靶向药物、联合治疗方案的研发提供依据，同时我们会继续跟进所有存活病例的随访工作，持续更新长期疗效数据，不断丰富我们对靶向药物长期疗效的认知。总结本次26年靶向疗效数据上报工作，从我作为年轻研究参与者参与首例入组，到现在