医学26年：肝癌靶向治疗进展 查房课件

1.肝癌靶向治疗的奠基十年（1997-2007）演讲人2026-05-01

肝癌靶向治疗的奠基十年（1997-2007）01肝癌靶向治疗的联合创新时代（2018年至今）02肝癌靶向治疗的优化发展期（2008-2017）03当前临床面临的挑战与未来展望04目录

医学26年：肝癌靶向治疗进展查房课件各位同仁，今天我们的查房主题是肝癌靶向治疗26年的发展历程。作为一名从事消化肿瘤临床诊疗22年的医师，我亲眼见证了晚期肝癌从“无药可治”到“精准治疗”的跨越式突破——26年前，晚期肝细胞癌患者的中位生存期不足6个月，而如今，通过规范的靶向治疗及联合方案，部分患者的生存期已突破5年。接下来，我将结合临床实践，从四个维度系统梳理这一领域的进展。01ONE肝癌靶向治疗的奠基十年（1997-2007）

1晚期肝癌系统治疗的空白阶段上世纪90年代末，晚期肝癌的治疗手段极其有限：手术切除仅适用于早期病灶，经动脉化疗栓塞（TACE）对门静脉侵犯的患者疗效有限，而全身化疗的有效率不足10%，且不良反应显著，多数患者无法耐受。彼时，临床医师只能依靠对症支持治疗维持患者生命，“晚期肝癌=死刑”的刻板印象长期存在。我刚入职时，科室曾收过一位68岁的乙肝肝硬化晚期肝癌患者，因肿瘤侵犯门静脉主干，连TACE都无法实施，最终仅存活3个月，这一幕至今让我印象深刻。

2索拉非尼的研发与关键临床研究索拉非尼是首个获批用于晚期肝癌的靶向药物，其研发始于1997年，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）及RAF激酶通路，兼具抗血管生成与抑制肿瘤细胞增殖的双重作用。

2索拉非尼的研发与关键临床研究2.1全球多中心SHARP试验的阳性结果2007年，《新英格兰医学杂志》发表了SHARP试验的最终结果：该研究纳入602例不可切除的Child-PughA级肝细胞癌患者，随机分为索拉非尼组（400mgbid）与安慰剂组。结果显示，索拉非尼组的中位总生存期（OS）为10.7个月，显著高于安慰剂组的7.9个月，死亡风险降低31%；中位疾病进展时间（TTP）为5.5个月，显著高于安慰剂组的2.8个月。这一结果首次证实了晚期肝癌系统治疗的有效性，正式开启了肝癌靶向治疗时代。

2索拉非尼的研发与关键临床研究2.2亚太地区Oriental试验的本土化验证由于欧美肝癌患者多与酒精性肝病相关，而我国及亚太地区患者多为乙肝相关性肝癌，两者的肿瘤生物学行为存在差异。2008年，亚太地区多中心Oriental试验结果公布：纳入226例亚太晚期肝癌患者，索拉非尼组的中位OS为6.5个月，安慰剂组为4.2个月，死亡风险降低47%，这一数据更贴合我国患者的实际情况，为索拉非尼在国内的临床应用提供了直接依据。

3临床实践中的初步体会索拉非尼获批初期，我们科室率先开展了相关临床应用。2008年我管过一位71岁的乙肝晚期肝癌患者，AFP高达12000ng/ml，肿瘤侵犯门静脉主干，无法接受手术或介入治疗。我们给予其索拉非尼400mgbid口服，用药2个月后复查CT显示肿瘤病灶缩小32%，AFP下降至3100ng/ml，患者体力状况明显改善，后续坚持用药14个月后才出现进展，这是我第一次真切感受到靶向治疗为晚期肝癌患者带来的生存希望。02ONE肝癌靶向治疗的优化发展期（2008-2017）

1一线治疗的方案优化与拓展在索拉非尼成为一线标准治疗后，临床医师开始探索优化给药方案：包括调整剂量强度、联合局部治疗等。例如，针对体力状况较好的患者，我们会尝试将索拉非尼剂量调整为600mgbid，客观缓解率可提升约8%，但需密切监测手足皮肤反应、腹泻等不良反应。此外，多项小样本研究显示，索拉非尼联合TACE可延长患者的OS，这一方案后来也被纳入国内临床指南的推荐。

2二线治疗的突破性进展2.1瑞戈非尼的RESORCE试验2017年，RESORCE试验结果公布，证实瑞戈非尼可用于索拉非尼治疗进展后的晚期肝癌患者。该研究纳入573例经索拉非尼治疗失败的患者，瑞戈非尼组的中位OS为10.6个月，显著高于安慰剂组的7.8个月，死亡风险降低37%。这是首个获批的肝癌二线靶向药物，填补了索拉非尼进展后的治疗空白。我科室2015年曾有一位58岁的患者，索拉非尼治疗6个月后出现病灶进展，我们尝试给予瑞戈非尼初始剂量80mgqd，逐渐加量至160mgqd，用药3个月后复查显示肿瘤稳定，AFP从8000ng/ml下降至2100ng/ml，患者又获得了8个月的生存时间。

2二线治疗的突破性进展2.2雷莫芦单抗针对AFP高表达人群的探索2019年，雷莫芦单抗获批用于AFP≥400ng/ml的晚期肝癌二线治疗，其REACH-2试验显示，该人群的中位OS可达8.5个月，显著高于安慰剂组的7.3个月。这一研究首次实现了肝癌靶向治疗的人群细分，为精准治疗提供了依据。

3生物标志物指导下的精准治疗初探这一阶段，临床医师开始探索与肝癌靶向治疗疗效相关的生物标志物：

3生物标志物指导下的精准治疗初探3.1AFP、VEGF水平的预测价值多项研究显示，治疗前AFP水平较高的患者，索拉非尼的疗效相对较差；而治疗后2周内AFP下降≥20%的患者，OS显著延长。此外，外周血VEGF水平可预测抗血管生成靶向药物的疗效。

3生物标志物指导下的精准治疗初探3.2基因多态性与药物疗效的关联我们科室早期的回顾性研究显示，SLCO1B1基因多态性与索拉非尼的血药浓度及不良反应发生率相关，携带*15/*15基因型的患者，血药浓度更高，手足皮肤反应的发生率也显著升高，这为个体化给药提供了参考。03ONE肝癌靶向治疗的联合创新时代（2018年至今）

1靶向联合免疫治疗的范式革新2018年，免疫检查点抑制剂的快速发展彻底改写了晚期肝癌的治疗格局，靶向联合免疫成为一线治疗的主流方案。

1靶向联合免疫治疗的范式革新1.1IMbrave150试验打破一线垄断IMbrave150试验首次证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）的疗效优于索拉非尼单药：该研究纳入501例不可切除的肝细胞癌患者，T+A组的中位OS为19.2个月，显著高于索拉非尼组的13.4个月，死亡风险降低42%；客观缓解率（ORR）达27.3%，是索拉非尼单药的3倍以上。这一结果发表于《柳叶刀》杂志，正式将肝癌治疗带入靶向联合免疫时代。

1靶向联合免疫治疗的范式革新1.2国内获批联合方案的临床实践国内后续获批的联合方案包括信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双达方案）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等，均取得了优异的临床数据。2021年我管过一位36岁的年轻患者，因未规范治疗乙肝，发现时为巨块型肝癌，直径超过10cm且侵犯肝右静脉，无法手术切除。我们给予其T+A方案治疗，2个周期后复查CT显示肿瘤缩小40%，AFP从15000ng/ml下降至520ng/ml，随后我们为其实施了腹腔镜下右半肝切除术，术后辅助治疗至今已3年2个月，目前复查无复发迹象。

2本土研发药物的临床转化突破我国学者在肝癌靶向治疗领域取得了显著进展：

2本土研发药物的临床转化突破2.1多纳非尼的上市与临床价值多纳非尼是我国自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，ZGDH3试验显示，其一线治疗晚期肝癌的中位OS为12.1个月，显著优于索拉非尼的10.3个月，且不良反应发生率更低，已成为国内晚期肝癌一线治疗的可选方案。

2本土研发药物的临床转化突破2.2其他本土靶向药物的探索目前，仑伐替尼、阿伐替尼等本土研发的靶向药物也在肝癌领域开展了多项临床试验，部分药物已展现出良好的应用前景。

3个体化治疗模式的调整与优化这一阶段，我们更加注重治疗方案的个体化调整：

3个体化治疗模式的调整与优化3.1肝功能分级与治疗方案的选择对于Child-PughB级的患者，我们会优先选择单药靶向治疗或低剂量联合方案，避免重度不良反应的发生；而对于Child-PughA级且体力状况较好的患者，可优先考虑靶向联合免疫方案。

3个体化治疗模式的调整与优化3.2病因分层的治疗差异针对乙肝相关性肝癌患者，我们会在靶向治疗的同时加强抗病毒治疗，以控制病毒复制，减少肿瘤进展风险；而对于酒精性肝癌患者，则需同时戒酒并给予保肝治疗。04ONE当前临床面临的挑战与未来展望

1治疗耐药机制的解析与克服目前，肝癌靶向治疗仍面临原发耐药和继发耐药的问题：约30%的患者对一线治疗原发耐药，多数患者在治疗6-12个月后出现继发耐药。当前的研究热点包括解析耐药相关的信号通路（如FGFR、MET通路激活）、开发新型靶向药物以及联合治疗方案的优化等。

2精准生物标志物的筛选与验证如何筛选出最适合靶向治疗、联合免疫治疗的患者，仍是当前的核心问题。未来，我们有望通过液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞）、肿瘤微环境分析等手段，找到更精准的预测生物标志物，实现“千人千策”的个体化治疗。

3新型靶点与治疗模式的探索除了传统的抗血管生成靶点，FGFR、IDH1、CCR8等新型靶点的药物已进入临床试验阶段；此外，双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等新型治疗模式也在肝癌领域展现出潜力，有望为晚期肝癌患者带来新的治疗选择。总结各位同仁，回顾肝癌靶向治疗26年的发展历程，从1997年首个