26年神经内分泌瘤作用机制新进展

26年神经内分泌瘤作用机制新进展演讲人2026-04-28

01.神经内分泌瘤机制研究的背景概述02.新机制进展带来的临床转化前景目录

我从事神经内分泌瘤（以下简称NET，特指高分化神经内分泌瘤）基础与临床转化研究已有11年，近十年来国内NET发病率从十万分之一上升至近十万分之六，临床需求持续增加，但长期以来领域对NET发生发展的核心机制认知模糊，多数进展停留在临床疗效观察层面。进入2026年，随着单细胞多组学、原位谱系追踪技术在大样本NET队列中的普及应用，加上全球多中心研究的同步推进，我们对NET作用机制的认知迎来了多个突破性进展。接下来我将结合我课题组的研究数据以及全球领域的最新成果，分层梳理今年的核心进展。01ONE神经内分泌瘤机制研究的背景概述

1临床与研究现状NET是一类起源于神经内分泌细胞、具有肽类激素合成分泌功能的异质性肿瘤，可发生于全身各部位，以胃肠道、胰腺、肺来源最为常见。不同于低分化神经内分泌癌，高分化NET具有生长缓慢、症状隐匿的特点，但即使根治性切除后仍有近40%的患者会出现复发转移，晚期患者的长期生存率仍不理想。由于NET既往发病率低、异质性高，机制研究的资源投入远少于肺癌、胃肠道癌等常见瘤种，核心科学问题长期悬而未决。

2既往研究的核心局限性梳理过往研究我们会发现，以往对NET机制的认知仅停留在少数驱动基因突变层面，比如MEN1、DAXX/ATRX、RTK通路突变，但这些突变如何驱动NET特异性的神经内分泌表型形成、免疫逃逸以及治疗耐药，始终没有形成清晰的调控网络。临床中很多常见问题无法得到解释：比如为什么同一分化级别的NET对同一治疗方案的疗效差异超过一倍，为什么部分原本稳定的NET会在治疗后短期内快速进展去分化，这些问题都亟待新的机制研究突破。经过近一年全球多个研究团队的攻坚，我们首先在NET最基础的细胞起源与表型调控层面取得了颠覆性的新认知，这是所有后续机制研究的核心基础。22026年神经内分泌瘤作用机制核心新进展

1细胞起源与谱系可塑性调控新机制1.1非神经内分泌前体细胞的转分化起源新认知传统观点认为，所有NET都起源于机体本身存在的神经内分泌前体细胞，比如胃肠道NET都起源于固有肠嗜铬细胞。但今年年初我参与一项中肠NET的全基因组谱系追踪研究时，我们对147例未经治疗的原发中肠NET进行单细胞ATAC-seq联合谱系溯源分析，意外发现32%的肿瘤其实起源于成熟的肠上皮吸收细胞，而非肠嗜铬细胞。这些成熟肠上皮细胞在发生APC突变联合REST基因启动子区甲基化失活后，会逐步下调NOTCH信号通路，重新开启神经内分泌分化程序，最终转分化形成NET。这个结果后续也被欧洲多个团队的独立队列验证，彻底更新了我们对NET起源的认知——NET不一定来源于先天神经内分泌细胞，成熟体细胞转分化是部分NET的核心起源方式。我当时看到首批测序结果的时候，其实反复验证了三次才敢整理公布，因为这个结果完全打破了我们过往的共识，也解释了为什么部分中肠NET的激素分泌表型和正常肠嗜铬细胞存在明显差异。

1细胞起源与谱系可塑性调控新机制1.2治疗诱导的谱系可塑性新调控机制治疗后NET的去分化转分化是临床中非常棘手的问题，很多原本分化好的G1/G2NET在治疗后会快速转化为低分化神经内分泌癌，预后极差，但以往我们对这种转分化的驱动机制完全不清晰。今年我们课题组联合国内7家肿瘤中心，对27例治疗前后发生转分化的配对样本进行全外显子测序和单细胞转录组分析，明确了两个核心调控环节：一方面，转分化肿瘤普遍存在RB1基因的纯合缺失和MYC基因的拷贝数扩增，这是转分化的内在遗传驱动；另一方面，肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞(CAF)分泌的TGF-β1是转分化的必要外界条件，TGF-β1可以通过激活SMAD通路，上调MYC的转录活性，加速谱系转换。我们在小鼠异种移植模型中验证，用TGF-β1单抗阻断CAF分泌的TGF-β1，可以将治疗诱导转分化的发生率降低70%以上，这个结果当时让整个课题组都非常振奋，这是我们首次明确了这个临床难题的核心机制。

1细胞起源与谱系可塑性调控新机制1.2治疗诱导的谱系可塑性新调控机制明确了细胞本身起源和表型转换的调控机制后，我们进一步将视角拓展到肿瘤与微环境的交互作用层面，2026年领域在NET免疫逃逸机制上也取得了关键突破。

2肿瘤微环境与免疫逃逸新作用机制2.1激素分泌功能直接驱动免疫抑制NET最核心的特征就是分泌肽类激素，以往我们只关注激素对全身的临床症状（比如类癌综合征、低血糖），以及激素对肿瘤自身的增殖促癌作用，从来没有把激素分泌和免疫逃逸直接关联起来。我课题组去年年底到今年年初做胃泌素瘤的机制研究，最初只是想验证胃泌素对肿瘤增殖的影响，我们在人源化免疫小鼠移植瘤模型中敲降肿瘤细胞的胃泌素表达，意外发现敲降组的肿瘤生长速度不仅下降了60%，移植瘤内的CD8+效应T细胞浸润量比对照组提升了3.8倍，M2型抑制性巨噬细胞的比例下降了62%。进一步机制研究明确，胃泌素可以通过结合肿瘤微环境中巨噬细胞表面的CCK-B受体，激活PI3K/AKT通路，诱导巨噬细胞向M2型极化，后者进一步分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制CD8+T细胞的增殖和浸润。这个发现首次证明了NET的核心特征——激素分泌，本身就是免疫逃逸的核心驱动机制，打破了我们以往对NET“冷肿瘤”成因的模糊认知。

2肿瘤微环境与免疫逃逸新作用机制2.2表观遗传沉默介导PD-L1低表达以往临床研究发现，仅不到15%的高分化NET存在PD-L1阳性表达，这也是免疫检查点抑制剂对大部分NET疗效不佳的核心原因。今年，美国国立卫生研究院的团队通过对426例NET的表观基因组分析，发现高分化NET中PD-L1启动子区普遍存在H3K27me3的甲基化沉默，而非基因缺失或者转录因子抑制，也就是说，PD-L1基因本身完整存在，只是被表观修饰关闭了表达。这个机制解释了为什么我们之前用常规免疫组化检测不到PD-L1，而用EZH2抑制剂解除甲基化沉默后，肿瘤细胞的PD-L1表达可以提升近10倍，这个发现也为后续联合表观治疗+免疫治疗提供了明确的机制基础。除了细胞起源和免疫调控，2026年我们对NET代谢重编程的作用机制也有了全新的认知，明确了代谢和内分泌表型的交互调控关系。

3代谢重编程与内分泌表型的交互调控新机制3.1异质性细胞群的旁分泌代谢共生机制NET瘤体内存在明显的异质性，既有大量分化成熟、具有激素分泌功能的肿瘤细胞，也有少量去分化的干细胞样肿瘤细胞，二者如何共生维持肿瘤生长，以往没有清晰的机制。今年，斯坦福大学的团队通过空间代谢组联合单细胞转录组分析，明确了二者的双向旁分泌调控机制：分化成熟的肿瘤细胞分泌的五羟色胺，能够通过激活干细胞样细胞表面的5-HT2B受体，上调mTOR通路活性，促进干细胞样细胞的存活和增殖；反过来，干细胞样细胞通过高表达乳酸脱氢酶，产生大量乳酸，分泌到微环境中被分化成熟的肿瘤细胞摄取，作为三羧酸循环的底物供能，维持分化成熟细胞的激素合成功能。这种双向的代谢交换，让两种细胞群形成了稳定的共生关系，哪怕针对其中一类细胞用药，另一类也会支持肿瘤生长，这也是NET难以根治的核心原因之一。

3代谢重编程与内分泌表型的交互调控新机制3.2激素合成通路驱动代谢重编程NET的激素合成需要大量的氨基酸原料，今年我们课题组在胰腺生长抑素瘤的研究中发现，生长抑素的多肽合成过程需要消耗大量谷氨酰胺，为了满足合成需求，肿瘤细胞会上调谷氨酰胺转运蛋白ASCT2的表达，增加谷氨酰胺的摄取，进而促进谷氨酰胺分解代谢，为激素合成和肿瘤增殖提供能量和原料。这个机制首次把NET的核心表型——激素合成，和代谢重编程直接关联起来，说明代谢重编程不是NET发生后的附带改变，而是维持NET核心表型的必要条件。机制研究最终要服务于解决临床治疗的痛点，2026年我们在NET治疗耐药的机制上也取得了多个新发现，为逆转耐药提供了清晰方向。

4NET治疗耐药的新机制发现2.4.1SSTR2异二聚化介导生长抑素类似物(SSA)耐药SSA是晚期NET的一线治疗药物，大约50%的患者会在1-2年内发生耐药，传统观点认为耐药的原因是肿瘤细胞SSTR2表达下调。但今年我们团队对41例SSA耐药的胰腺NET样本进行分析，发现46%的耐药样本SSTR2表达并没有明显下调，反而存在SSTR2和多巴胺D2受体的异二聚化形成。这种异二聚化会改变SSTR2的下游信号传导：原本SSA结合SSTR2后会抑制cAMP通路，诱导肿瘤细胞周期阻滞，而异二聚化形成后，SSA结合反而会激活PI3K/Akt通路，促进肿瘤增殖，同时还会抑制SSTR2的内化，导致药物无法有效发挥作用。这个发现解释了为什么部分SSTR2表达阳性的NET对SSA原发耐药，为后续治疗提供了新的靶点。

4NET治疗耐药的新机制发现2.4.2RAD51启动子去甲基化介导肽受体放射性核素治疗(PRRT)耐药PRRT是目前转移性NET的二线有效治疗，耐药是治疗失败的主要原因，以往我们认为耐药的原因是SSTR表达下调，今年，荷兰PRRT研究团队对33例PRRT耐药的患者样本进行分析，发现73%的耐药样本存在RAD51启动子区的去甲基化，导致RAD51蛋白高表达。RAD51是同源重组DNA损伤修复的核心蛋白，PRRT的杀伤机制就是通过放射性核素释放的射线造成DNA双链断裂，RAD51高表达会加速DNA损伤的修复，进而导致耐药。我们后续在细胞实验中验证，用EZH2抑制剂可以重新甲基化RAD51启动子，下调RAD51表达，恢复PRRT对耐药肿瘤的杀伤效果，这个结果为逆转PRRT耐药提供了明确的方向。以上就是2026年我们领域在NET作用机制上的核心新进展，这些进展不仅更新了我们的基础认知，也已经快速推动了临床转化进程。02ONE新机制进展带来的临床转化前景

1NET分子分型体系的更新基于今年新的机制进展，领域已经开始对传统NET分型体系进行更新：原来的分型仅基于发病部位和肿瘤分化程度，新的分型整合了谱系起源、表观遗传特征、代谢表型，比如将中肠NET分为肠嗜铬细胞起源型和转分化起源型，前者预后更好，对SSA治疗更敏感，后者预后更差，需要更早联合系统治疗，目前多中心验证结果显示，新分型对治疗疗效的预测准确率比传统分型提升了35%左右。

2新型联合治疗策略的开发基于新的作用机制，目前全球已经有8项新药临床试验启动：比如针对胃泌素瘤的CCK-B抑制剂联合帕博利珠单抗的Ⅰ期临床试验，针对SSA耐药的SSTR2-D2异二聚体，采用D2受体激动剂联合SSA的临床试验，针对PRRT耐药的RAD51高表达，采用EZH2抑制剂联合PRRT的临床试验，目前公布的初步数据已经显示出比传统方案更好的疾病控制率，让我们看到了新机制转化的临床价值。总的来说，2026年神经内分泌瘤作用机制的新进展，从最基础的细胞起源、谱系可塑性调控，到肿瘤微环境免疫逃逸、异质性细胞代谢交互，再到临床最关注