医学26年：血管性血友病因子解读 查房课件

1血管性血友病因子的基础生理特征演讲人医学26年：血管性血友病因子解读查房课件各位今天查房整理出血待查病例时，共碰到3例血管性血友病因子（vWF）结果异常的病例，年轻医生对结果解读普遍存在疑问。我从医26年，在血液科临床工作中，vWF解读一直是出血性疾病诊断的核心环节，今天我们从基础到临床，系统梳理vWF的临床解读要点，帮助大家建立清晰规范的诊断思路。01血管性血友病因子的基础生理特征血管性血友病因子的基础生理特征要准确解读vWF的异常结果，首先要明确它的生理特点，这是所有判断的基础。1合成与分子结构vWF主要由血管内皮细胞合成，储存于内皮细胞的Weibel-Palade小体中，少部分由巨核细胞合成，储存于血小板α颗粒内，当血管内皮受损或受凝血酶、肾上腺素等刺激时，vWF可释放进入血液循环。我刚参加工作时曾误以为vWF只是一个普通的凝血辅助因子，后来才意识到，vWF的功能活性和它的分子结构直接相关：vWF是以多聚体形式存在，最小的单位是二聚体，可逐步聚合形成从几十万到上千万道尔顿的大分子量多聚体，其中大分子量多聚体才是发挥生理活性的主要形式，小多聚体几乎没有粘附功能，这个特点一定要记住，很多异常结果都是因为大分子量多聚体减少或缺失导致的，和总含量没有直接关系。2核心生理功能vWF连接一期止血和二期凝血，核心功能有两个：2核心生理功能2.1介导血小板粘附聚集当血管壁破损，内皮下胶原暴露后，尤其是动脉等高剪切力的循环环境下，vWF作为桥梁，一端连接内皮下胶原，另一端连接血小板表面的GPIb-IX-V受体，介导血小板粘附在破损血管处，启动一期止血，这个作用是其他分子无法替代的。2核心生理功能2.2稳定凝血因子VIIIvWF可与凝血因子VIII（FVIII）以1:1的比例结合，保护FVIII不被蛋白酶降解，显著延长FVIII在血液循环中的半衰期，如果vWF功能或数量异常，游离的FVIII会快速降解，导致二期凝血也出现异常。以上我们梳理了vWF的基础生理特征，这是我们解读异常结果的核心依据，接下来我们结合临床，梳理vWF异常的常见病因类型，帮助大家建立清晰的病因框架。vWF异常的常见临床病因分类临床上vWF异常分为遗传性和获得性两大类，很多年轻医生只会想到遗传性的血管性血友病，实际上获得性vWF异常在临床的发病率远高于遗传性，更需要我们警惕。1遗传性vWF异常：遗传性血管性血友病（vWD）vWD是最常见的遗传性出血性疾病，人群发病率大概在千分之一到百分之一之间，根据异常类型分为三型：1遗传性vWF异常：遗传性血管性血友病（vWD）1.11型vWD这是最常见的类型，占所有vWD的70%~80%，属于vWF数量减少，分子结构和多聚体分布基本正常，出血症状多比较轻微，常表现为反复鼻出血、牙龈出血、女性月经过多，术后伤口出血不止，很多病人终身症状都不明显，容易漏诊。我2019年管过一个17岁的女孩，因月经过多导致重度贫血，一直在妇科按功能性子宫出血治疗两年，最后查凝血功能才发现vWF抗原和活性同步降低，确诊为1型vWD，调整治疗后出血很快得到控制。1遗传性vWF异常：遗传性血管性血友病（vWD）1.22型vWD属于vWF质的异常，占所有vWD的20%~25%，核心是vWF结构异常导致功能下降，进一步分为4个亚型：2A型是大分子量多聚体合成减少或被降解，导致活性下降；2B型是vWF突变后和血小板GPIb的亲和力异常升高，导致循环中vWF大多聚体被血小板清除，同时伴随血小板减少，容易误诊为免疫性血小板减少症；2M型是vWF和胶原或血小板的结合能力下降，大分子量多聚体分布正常；2N型是vWF和FVIII的结合能力下降，导致FVIII降解增加，容易误诊为血友病A。1遗传性vWF异常：遗传性血管性血友病（vWD）1.33型vWD这是最重型的vWD，属于常染色体隐性遗传，病人vWF几乎完全不表达，抗原和活性都几乎检测不到，FVIII水平严重降低，出血症状明显，常出现自发性关节肌肉出血，容易误诊为重型血友病A。2获得性vWF异常获得性vWF异常没有遗传背景，多继发于其他基础疾病，中老年起病更常见，我这些年碰到的vWF异常病例，超过一半都是获得性的，常见类型有：2获得性vWF异常2.1心血管疾病相关获得性vWF异常最常见于主动脉瓣狭窄、人工心脏瓣膜、主动脉夹层等存在高剪切力的心血管病变，持续的高剪切力会扯碎循环中的vWF大分子量多聚体，导致活性下降，引发出血。临床上的Heyde综合征，也就是主动脉瓣狭窄合并消化道出血，发病机制就是获得性vWF异常，很多非血液科医生对这个关联不熟悉，我去年心内科会诊过一个72岁的换瓣术后病人，反复消化道出血查了胃肠镜都找不到出血点，最后查vWF才发现活性明显降低，确诊为获得性vWD，调整治疗后出血就停止了。2获得性vWF异常2.2血液系统疾病相关获得性vWF异常最常见于浆细胞疾病，比如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症，病人体内产生的异常单克隆免疫球蛋白会吸附并清除vWF，导致vWF活性下降；另外骨髓增殖性肿瘤、恶性淋巴瘤也会继发vWF异常。2获得性vWF异常2.3自身免疫病相关获得性vWF异常系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等自身免疫病，病人体内会产生抗vWF的自身抗体，中和vWF的活性，导致出血。2获得性vWF异常2.4其他系统疾病相关获得性vWF异常肝硬化、慢性肝炎等肝病会导致内皮细胞合成vWF减少；甲状腺功能减退也会导致vWF水平降低，我2021年碰到一例不明原因皮肤瘀斑的中年女性，排查后发现是亚临床甲减导致的vWF降低，补充甲状腺激素后vWF就恢复正常了，这个情况非常容易漏诊。明确了vWF异常的常见病因后，我们临床工作中拿到一份vWF检测报告，该如何一步步解读得出可靠结论？结合我26年的临床经验，我总结了可操作的三步解读法，接下来具体说明。1第一步：明确不同检测指标的临床意义目前国内常用的vWF检测指标有三类，不同指标反映的意义不同，不能只看其中一项：1第一步：明确不同检测指标的临床意义1.1vWF抗原（vWF:Ag）反映的是循环中vWF的总含量，只体现数量，不反映功能，不能单独用来诊断或排除vWF异常。3.1.2vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF:RCo）3.1.3vWF胶原结合试验（vWF:CB）在右侧编辑区输入内容反映的是vWF结合内皮下胶原的功能，对大分子量多聚体缺失的敏感性更高，常用来辅助判断质的异常。反映的是vWF结合血小板GPIb的功能，是目前vWF功能检测的金标准。2第二步：根据异常模式定位病因方向010203这种情况说明vWF只是数量减少，功能基本正常，首先考虑1型遗传性vWD，其次要排除获得性的合成减少，比如肝病、甲状腺功能减退等。3.2.1vWF含量与活性同步降低，vWF:RCo/vWF:Ag比值＞0.7这种情况说明vWF存在质的异常，功能缺陷，首先考虑2型遗传性vWD，其次要排除获得性大分子量多聚体降解，比如高剪切力相关的心血管疾病。3.2.2vWF活性降低显著高于含量降低，vWF:RCo/vWF:Ag比值＜0.7在右侧编辑区输入内容拿到三个指标的结果后，我们先通过异常模式初步定位病因方向：2第二步：根据异常模式定位病因方向2.3vWF合并FVIII降低的鉴别解读如果vWF和FVIII都明显降低，需要区分三种情况：3型vWD的vWF抗原几乎检测不到；血友病A的vWF抗原和活性都是正常的，只有FVIII降低；2N型vWD的vWF抗原和活性基本正常，只有FVIII降低，需要进一步做vWF-FVIII结合试验鉴别，我们之前就碰到过一个病人误诊为血友病A12年，最后基因检测才确诊为2N型vWD，治疗方案完全不同。3第三步：结合临床信息验证明确诊断初步定位病因方向后，需要结合临床信息进一步验证：3第三步：结合临床信息验证明确诊断3.1出血史与家族史的价值遗传性vWD多自幼就有出血表现，直系亲属多有类似的出血史；获得性vWF异常多没有既往出血史，中老年起病，有明确的基础疾病。3第三步：结合临床信息验证明确诊断3.2基础疾病排查的必要性对于怀疑获得性vWF异常的病人，一定要常规排查心血管疾病、肝病、甲状腺功能、自身抗体、血液系统疾病，很多时候纠正基础疾病后vWF异常就可以恢复，不需要特殊的止血治疗。3第三步：结合临床信息验证明确诊断3.3特殊检查的应用场景对于疑难病例，需要进一步做vWF多聚体电泳分析，明确多聚体分布，区分vWD亚型；必要时做vWF基因检测，明确遗传性突变，确诊疾病。今天我们从vWF的基础生理特征出发，梳理了vWF异常的常见病因分类，最后总结了三步临床解读思路，核心内容围绕vWF的临床解读