医学26年：脂质贮积病诊疗进展 查房课件

1脂质贮积病的基础认知更新演讲人脂质贮积病的基础认知更新01脂质贮积病治疗方案的进展02脂质贮积病诊断技术的进展03当前脂质贮积病诊疗的挑战与未来方向04目录医学26年：脂质贮积病诊疗进展查房课件各位同仁，今天我们查房的核心主题就是上述题目，我1998年进入遗传代谢病临床领域至今，刚好走过26年，亲眼见证了脂质贮积病从“疑难不治、碰一个懵一个”到“可诊可治、规范管理长期生存”的整个发展历程。今天我们从基础认知更新、诊断技术突破、治疗方案进展三个层面梳理进展，再探讨当前临床面临的挑战，最后做总结梳理，接下来我们逐步展开。01脂质贮积病的基础认知更新脂质贮积病的基础认知更新我刚入行时，业内对脂质贮积病的认知还停留在“遗传缺陷导致脂质堆在器官里挤坏组织”的层面，26年来随着分子生物学的发展，我们对这类疾病的认知已经发生了质的改变。1疾病定义与分类体系的演进传统分类模式下，脂质贮积病仅按照贮积脂质的化学类型分为鞘脂贮积病、中性脂质贮积病等大类，一共仅识别出20余种疾病。随着高通量测序技术的普及，近20年我们陆续发现了近50种新的致病亚型，目前通用的分类体系按照病变发生部位分为两类：①溶酶体脂质贮积病，占所有脂质贮积病的70%以上，以戈谢病、法布里病、尼曼匹克病为代表；②非溶酶体脂质贮积病，以脑腱黄瘤病、遗传性血脂异常相关贮积病为代表，目前已确认的脂质贮积病共72种，这种基于致病基因和分子通路的分类体系，直接指导了诊断靶点和治疗方案的开发，远比传统分类更具临床指导价值。2发病机制的认知拓展2.1从单纯贮积毒性到多通路损伤早年我们普遍认为，脂质贮积病的器官损伤完全来自过量脂质的物理挤压，近年研究证实，除了贮积的直接毒性，过量脂质还会继发激活多条损伤通路：比如戈谢病中，β-葡糖脑苷脂酶功能缺陷导致葡糖脑苷脂贮积后，会破坏溶酶体膜完整性，抑制自噬流，进而促进α-突触核蛋白的异常聚集，这也解释了为什么戈谢病患者帕金森病发病率是普通人群的5~10倍——这种机制的发现，帮我们解开了很多早年无法解释的非经典表型谜题。2发病机制的认知拓展2.2非溶酶体脂质贮积病的机制新发现以我早年接触很多的脑腱黄瘤病为例，早年我们只知道是胆固醇27-羟化酶缺陷导致胆甾烷醇贮积，仅知道用消胆胺促进胆甾烷醇排泄，近年研究发现该缺陷还会抑制胆汁酸合成，影响类固醇激素的正常生成，部分患者的生长发育迟缓不仅和神经损伤有关，还和类固醇激素不足直接相关，这也为我们补充治疗提供了新的靶点。基础认知的更新直接推动了临床诊断技术的变革，26年间脂质贮积病的诊断从“高度疑诊才能确诊”发展到“无症状筛查即可确诊”，接下来我们具体梳理诊断领域的进展。02脂质贮积病诊断技术的进展1传统诊断模式的局限性我刚参加工作的时候，脂质贮积病的诊断路径是“临床表型提示→酶活性测定→病理活检确诊”，那时候国内能开展的酶活性检测仅覆盖戈谢病、尼曼匹克病A型等不到5种常见类型，而且要求采集新鲜外周血白细胞，标本必须12小时内送检，基层医院根本没法开展。我印象非常深刻，1999年我接诊过一个18个月大的患儿，持续肝脾肿大、血小板减少，辗转了三个地市的医院，花了近两个月才把标本送到北京做成酶学检测，确诊为尼曼匹克病A型，那时候根本没有有效治疗手段，家属最后只能抱孩子出院，这个病例我到现在都记得，那时候脂质贮积病对我们临床医生来说，几乎就是“确诊即宣判”。2现代诊断技术的突破2.1高通量分子诊断的普及近15年，高通量测序技术从实验室走向临床，目前全外显子组测序可以一次性覆盖所有已知72种脂质贮积病的致病基因，对于表型不典型的疑难病例，确诊率从原来的不到20%提升到现在的65%以上。我们中心近5年确诊的脂质贮积病患者中，超过一半是通过高通量测序确诊的，其中很多是原来根本没法识别的晚发型轻型病例。2现代诊断技术的突破2.2干血斑技术与脂质组学生物标志物的应用现在我们可以通过干血斑采集，患者只需要扎手指取血，晾干后就可以邮寄检测，不仅可以测酶活性，还可以通过液相色谱-质谱联用技术检测特异性的脂质生物标志物，比如戈谢病的葡糖鞘氨醇、法布里病的Globotriaosylsphingosine，灵敏度和特异度都超过95%，远远高于传统的酶学检测，还可以用于治疗后的病情监测，不用再依赖有创的组织活检。3新生儿筛查体系的建立早年脂质贮积病根本不会进入新生儿筛查目录，近10年，我国多个省市已经将戈谢病、法布里病、庞贝病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症四种常见脂质贮积病纳入新生儿筛查。我中心近3年通过筛查确诊了7例无症状患儿，均在出生后3个月内启动干预，目前这些患儿生长发育完全正常，和20年前那个晚期确诊的病例比，预后天差地别，这就是早诊带来的根本性改变。诊断技术的进步让更多患者得以确诊，而治疗手段的发展则真正改变了脂质贮积病患者的命运，接下来我们梳理26年间治疗领域的核心进展。03脂质贮积病治疗方案的进展1酶替代治疗从无到有，从不可及到可及我刚工作的前10年，国内没有一款获批上市的脂质贮积病酶替代治疗药物，进口药物一年费用动辄上百万，普通家庭根本用不起。2006年第一个戈谢病酶替代治疗药物在国内获批，之后近15年，陆续有法布里病、庞贝病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症等多个疾病的酶替代治疗获批，而且随着国家医保谈判的推进，目前多数常见脂质贮积病的酶替代治疗已经纳入医保，患者年自付费用从原来的几十万降到几万甚至几千。我去年接诊的一位32岁男性法布里病患者，反复下肢疼痛、蛋白尿10年，一直误诊为腰椎间盘突出、慢性肾炎，确诊后启动医保覆盖的酶替代治疗，半年后疼痛完全缓解，蛋白尿恢复正常，已经回到正常工作岗位，这在20年前根本不可能实现。2口服靶向治疗的发展完善除了静脉输注的酶替代治疗，近年底物减少治疗、分子伴侣治疗等口服方案陆续获批上市，对于轻型患者或者不能耐受静脉输注的患者，口服治疗更方便，依从性更好。比如1型戈谢病的轻型成人患者，口服底物减少治疗可以有效稳定肝脾体积、维持血常规正常，不用定期到医院输注酶，大大提高了患者的生活质量；分子伴侣治疗针对特定错义突变的法布里病患者，可以帮助突变的酶蛋白正确折叠，顺利转运到溶酶体发挥功能，适合存在残余酶活性的患者，疗效不劣于酶替代治疗，给患者提供了更多选择。3基因治疗进入临床转化阶段近10年基因治疗的发展非常迅速，体外基因编辑的造血干细胞移植治疗戈谢病、庞贝病已经进入II期临床试验，初步结果显示，治疗后患者可以长期维持酶活性正常，不用长期依赖酶替代治疗；体内AAV介导的基因治疗也已经完成多个早期临床试验，去年《新英格兰医学杂志》发表的法布里病AAV基因治疗研究显示，10例患者治疗后1年，外周血白细胞酶活性仍然维持在正常水平，大多数患者不用再继续酶替代治疗，虽然长期安全性还需要更长时间的观察，但这已经给我们根治脂质贮积病带来了明确的希望。4多学科并发症管理的优化脂质贮积病是多系统受累的疾病，除了靶向治疗，多学科协同管理也非常重要。比如戈谢病合并骨病，早年我们只有对症止痛，现在我们建立了血液、骨科、影像、康复的多学科随访体系，定期监测骨密度和骨病变，早期应用双膦酸盐干预，对于早期骨坏死可以通过介入治疗保留关节，大大降低了致残率。回顾26年的进展，我们虽然取得了突破性的成绩，但仍然面临不少需要解决的临床问题，接下来我们梳理当前的挑战。04当前脂质贮积病诊疗的挑战与未来方向1临床认知不足导致的误诊漏诊仍然高发虽然现在诊断技术进步了，但很多基层临床医生对非经典表型的脂质贮积病认识不足，比如晚发型戈谢病常表现为肝大、血小板减少，容易误诊为肝硬化、特发性血小板减少性紫癜，我上个月就接诊了一例42岁的患者，因为误诊特发性血小板减少性紫癜切了脾，之后才通过基因测序确诊戈谢病，错过了最佳干预时机，普及脂质贮积病的临床识别知识仍然是我们接下来的核心工作之一。2罕见亚型的诊疗仍然存在空白目前我们只有5~6种常见脂质贮积病有获批的治疗药物，剩下的60余种罕见亚型仍然没有获批的靶向药物，很多患者确诊后还是没有可用的治疗方案，这也是我们未来需要推动研究的重点方向。3未来发展方向接下来我们需要进一步推广新生儿筛查和高危人群筛查，建立基于人工智能的临床表型识别系统，提高早诊率；同时推动更多罕见亚型靶向药物的研发，降低基因治疗的成本，让更多患者能够接受到规范治疗甚至根治性治疗。总结今