医学26年：CAR-T细胞治疗进展 查房课件

1.1核心技术原理演讲人2026-05-01

医学26年：CAR-T细胞治疗进展查房课件各位规培医师、年轻主治医师，今天我们教学查房的核心内容，就是梳理CAR-T细胞治疗从概念提出到临床应用26年来的进展。我本人从博士阶段开始进入CAR-T研究实验室，到临床工作中牵头开展CAR-T临床应用已经整整22年，亲眼见证这个领域从一个不被主流学界看好的实验室概念，一步步成长为彻底改写复发难治血液肿瘤治疗格局的核心技术。今天我们从核心概念开始，由浅入深梳理技术演进与临床进展，帮助大家建立对CAR-T治疗的完整认知。1CAR-T细胞治疗的核心原理与早期探索（1997-2010年）01ONE1核心技术原理

1核心技术原理嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），本质是经过基因工程改造的特异性杀伤肿瘤的活细胞药物：通过分离患者外周血或骨髓中的T细胞，在体外通过病毒载体或非病毒转染技术，将编码嵌合抗原受体的基因序列导入T细胞，使T细胞能够不依赖主要组织相容性复合体（MHC）提呈，直接识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，进而在体内活化增殖，持续杀伤肿瘤细胞。和传统化疗、靶向治疗相比，CAR-T的抗原识别特异性更强，抗肿瘤效应更持久，是肿瘤免疫治疗领域的代表性技术。02ONE2第一代CAR-T的早期探索与技术瓶颈

2第一代CAR-T的早期探索与技术瓶颈1997年全球首个第一代CAR构建完成，标志着CAR-T技术正式进入探索阶段，其结构仅包含胞外的抗原结合单链可变区、跨膜区以及胞内的CD3ζ活化信号域。我博士阶段进实验室做的第一批实验就是第一代CAR-T的体外功能验证，当时我们发现第一代CAR-T确实能在体外特异性杀伤肿瘤细胞，但回输到患者体内后，由于缺少共刺激信号，T细胞无法有效活化增殖，多数在体内存活不超过2周，无法维持持续的抗肿瘤效应。我们中心当时完成的第一批5例复发难治急性B淋巴细胞白血病患者，仅1例达到部分缓解，且不到3个月就再次复发，整个领域当时都对CAR-T技术的前景持怀疑态度，很多团队都停止了相关研究。03ONE3第二代CAR-T的关键技术突破

3第二代CAR-T的关键技术突破转折点出现在2002年，两个独立研究团队分别将CD28或4-1BB共刺激结构域引入CAR的胞内区，构建出第二代CAR，完美解决了第一代CAR-T增殖能力不足、存活时间短的问题。我当时第一次在实验室检测回输后患者外周血的CAR-T拷贝数，发现两周内拷贝数较回输初期升高了近12000倍，那种震撼到现在都记忆犹新，这证明改造后的T细胞确实能在体内大量扩增，也让整个领域重新看到了希望。04ONE4早期临床的初步验证与问题暴露

4早期临床的初步验证与问题暴露2000年代末期，陆续有第二代CAR-T治疗后获得完全缓解的复发难治白血病案例报道，整个领域开始复苏，但也暴露出明确的临床问题：严重细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。我参与处理的我们中心第一例严重CRS患者，回输后第4天出现40℃以上持续高热、低血压、血氧下降，紧急转入ICU连续治疗7天才脱离生命危险，当时由于没有成熟的毒副反应处理规范，早期临床研究中治疗相关死亡率超过10%，这成为制约CAR-T进入临床常规应用的核心障碍。经过第一个10余年的探索，CAR-T技术完成了从概念到关键突破的积累，进入2011年后，领域快速进入临床转化与体系成熟的阶段，也就是第二个发展阶段。05ONE1血液肿瘤领域适应症的连续突破

1.1复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应症获批2010年全球第一项第二代CD19CAR-T治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床研究公布结果，超过一半的患者获得完全缓解，这个结果彻底震动了整个肿瘤学界，2017年全球第一款CAR-T产品获得FDA批准上市，标志着CAR-T正式成为临床标准治疗。我们中心2015年就参与了国内第一款CD19CAR-T的多中心临床试验，我当时管床的一位52岁弥漫大B细胞淋巴瘤患者，二线R-CHOP方案耐药，三线化疗后依然进展，当时评估生存期不超过3个月，入组回输CAR-T后三个月复查PET-CT，所有代谢活跃病灶完全消失，现在已经过去8年，患者每年来复查都完全正常，这也是我印象最深的一例获得长期治愈的CAR-T患者。

1.2适应症逐步拓展至急性淋巴细胞白血病与多发性骨髓瘤继B细胞淋巴瘤之后，针对儿童和成人复发难治急性B淋巴细胞白血病的CAR-T产品陆续获批，完全缓解率超过90%，随后针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T在复发难治多发性骨髓瘤中取得突破，复发难治患者的客观缓解率也超过90%，彻底改写了这类传统治疗预后极差疾病的治疗格局。06ONE2毒副反应管理体系的逐步成熟

2毒副反应管理体系的逐步成熟这个阶段最核心的进步不只是疗效的验证，更建立了完整规范的毒副反应管理体系，让CAR-T的安全性得到了根本保障。

2.1细胞因子释放综合征的分层管理目前业内已经形成了统一的CRS分级标准，针对1级CRS仅需对症支持治疗，2级CRS首选托珠单抗阻断IL-6信号，3级及以上CRS联合糖皮质激素干预，按照这套规范管理，我们中心目前严重CRS的发生率已经从早期的35%下降到8%以下。

2.2免疫效应细胞相关神经毒性综合征的规范诊疗早期我们对ICANS的认识不足，经常误诊为中枢神经系统感染或代谢性脑病，随着研究深入，现在已经建立了标准化的ICANS评估量表，纳入CAR-T回输后的日常护理流程，能够早期识别干预，目前绝大多数轻中度ICANS都可以完全逆转，不留任何神经系统后遗症。07ONE3国内CAR-T技术的快速崛起

3国内CAR-T技术的快速崛起在这个阶段，国内药企和临床中心快速跟进，2021年国内第一款自主研发的CAR-T产品获批上市，我们国家在CAR-T领域实现了从跟跑到并跑的跨越，很多临床研究的结果已经达到国际领先水平。经过第二个十年的发展，CAR-T已经完成了从实验室到临床的转化，建立了成熟的诊疗体系，进入2021年之后，CAR-T领域进入了新的拓展期，在靶点、技术、可及性等多个方面都取得了新的进展。3近年CAR-T领域的新进展与未来方向（2021年至今）08ONE1治疗靶点的不断拓展

1.1血液肿瘤新靶点的开发目前CD19、BCMA是最成熟的靶点，但针对这两个靶点治疗失败的患者仍然存在未满足的需求，近年我们开发了CD22、CD123、GPRC5D、FcRH5等一系列新靶点，我们中心近期开展的GPRC5DCAR-T治疗BCMACAR-T耐药的复发难治多发性骨髓瘤，初步研究结果显示客观缓解率超过70%，给这类已经无药可治的患者带来了新的希望。

1.2实体瘤领域的逐步突破实体瘤是CAR-T领域长期以来的难点，近年也取得了令人惊喜的进展，针对Claudin18.2的CAR-T治疗晚期胃癌、胰腺癌，我参与的一项全国多中心临床试验中，32例Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者，客观缓解率达到48%，其中3例患者达到完全缓解，生存期已经超过2年，这在传统化疗时代，晚期胃癌的中位生存期仅不到1年，这样的结果是之前根本不敢想象的。除此之外，针对EGFRvIII治疗脑胶质瘤、针对PSMA治疗前列腺癌的临床试验也都取得了初步的阳性结果。09ONE2CAR-T技术的持续优化

2.1通用型CAR-T的逐步成熟传统自体CAR-T需要从患者自身分离T细胞进行改造，对于年龄大、T细胞功能差的终末期患者，往往无法制备出合格的CAR-T产品，而且制备周期长，价格偏高。近年通过CRISPR基因编辑技术敲除TCR和HLA相关位点，通用型（异体）CAR-T的移植物抗宿主病发生率已经降到5%以下，目前已经有多个通用型CAR-T产品进入注册临床试验，未来可以实现现货供应，即取即用，也能进一步降低治疗成本。

2.2装甲CAR-T破解肿瘤免疫抑制微环境针对实体瘤微环境的免疫抑制特点，现在已经开发出装甲CAR-T，通过基因工程改造让CAR-T在肿瘤局部持续分泌促炎细胞因子，或者表达免疫检查点阻断分子，逆转局部的免疫抑制状态，进一步提高抗肿瘤效应，目前多个装甲CAR-T的临床试验已经显示出更好的疗效。

2.3联合治疗策略优化疗效目前我们已经探索出CAR-T联合PD-1抑制剂、联合抗体药物偶联物、联合小剂量放疗的多种联合方案，能够进一步促进CAR-T的体内扩增，延长CAR-T的存活时间，降低复发风险，延长患者的长期生存。10ONE3治疗可及性的大幅提升

3治疗可及性的大幅提升CAR-T上市初期，国内产品价格高达120万元一针，绝大多数患者都无法承担，经过近年国家医保谈判以及国内药企的技术升级降价，目前已经有两款CAR-T产品纳入国家医保目录，报销之后多数患者的自费部分已经降到10万元以内，我上个月刚刚出院的一位38岁复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，医保报销后自费仅不到8万元就完成了治疗，目前已经达到完全缓解，这样的可及性提升，在5年前根本是不可能实现的。综上，我们回顾CAR-T细胞治疗26年的发展历程可以看到，整个领域的发展是一个循序渐进、不断突破的过程：从最初不被看好的实验室概念，到第一代CAR-T的探索碰壁，再到第二代CAR-T引入共刺激信号实现关键技术突破，随后经历临床转化验证、毒副反应管理体系建立、商业化落地，再到近年靶点向血液肿