医学26年：组织细胞疾病诊疗进展 查房课件

1组织细胞疾病认知与分类体系的26年变迁演讲人组织细胞疾病认知与分类体系的26年变迁01治疗体系的进展：从“经验化疗”到“精准分层治疗”02诊断技术与诊断流程的进展03当前临床实践中仍待解决的问题04目录医学26年：组织细胞疾病诊疗进展查房课件各位同道，今天我们针对组织细胞疾病的诊疗进展开展教学查房。我从事血液系统疾病临床诊疗工作正好26年，从刚入行时面对这类罕见疾病的手足无措，到如今整套规范诊疗体系的逐步建立，亲眼见证了这个领域每一步扎实的进展。今天我们就从认知更新、诊断进步、治疗突破四个层面，梳理这26年的发展，总结当前临床规范，探讨尚存的问题，为后续临床工作理清思路。01组织细胞疾病认知与分类体系的26年变迁组织细胞疾病认知与分类体系的26年变迁我们对疾病的认知，是所有诊疗行为的基础，26年来组织细胞疾病的分类体系几经更新，背后是对疾病本质认知的不断深入。1本世纪初的认知局限与临床误区我刚参加工作的第一年，就遇到了一例28岁的青年男性患者，持续高热、全血细胞减少、肝脾明显肿大，当时我们在骨髓涂片中发现了大量异型组织细胞，按照当时的诊断标准直接确诊为“恶性组织细胞增生症”，给予大剂量联合化疗后，患者不到3个月就因感染出血去世。多年后我们留存的蜡块做了分子检测，最终证实是EB病毒相关T淋巴组织增殖性疾病，并不是真正的原发恶性组织细胞疾病。这个病例给我留下了极深的印象，也让我真切体会到：认知偏差带给患者的是不可逆的伤害。放在26年前，整个领域都存在类似的误区：我们把反应性组织细胞增生、其他类型淋巴增殖病、甚至感染相关的组织细胞浸润都归到了“恶性组织细胞增生症”的范畴，整体误诊率超过80%，更谈不上精准治疗。2分类体系的三次重大更新26年来，随着对疾病克隆性本质与分子驱动机制的发现，WHO造血与淋巴组织肿瘤分类先后三次更新，逐步建立了清晰的分类框架。1.2.12008版WHO分类：首次独立成类的里程碑2008版WHO分类首次将组织细胞疾病从淋巴组织增殖性疾病中独立出来，明确分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、Erdheim-Chester病（ECD）、Rosai-Dorfman病（RDD）、原发性恶性组织细胞增生症等几个大类，第一次给了这类疾病清晰的定位，结束了之前分类混乱的局面。1.2.22016版WHO分类：细化亚型，明确克隆性本质2016版分类进一步细化了临床亚型，新增了混合型LCH-ECD等交界性亚型，同时首次明确绝大多数组织细胞疾病是MAPK通路驱动的克隆性疾病，推翻了之前部分亚型“炎症性病变”的认知，为后续靶向治疗的发展奠定了理论基础。2分类体系的三次重大更新1.2.32022版WHO分类：整合分子特征，统一分类框架最新的2022版WHO分类将组织细胞疾病与树突状细胞肿瘤整合为同一大类，进一步明确：原来诊断的“恶性组织细胞增生症”90%以上其实是其他类型淋巴造血系统肿瘤，真正的原发恶性组织细胞疾病已经属于极罕见疾病，这从根本上减少了过去常见的误诊误治。经过26年的认知更新，我们已经建立了清晰的疾病分类框架，在此基础上，诊断技术也取得了革命性的进步，接下来我们梳理诊断领域的进展。02诊断技术与诊断流程的进展诊断技术与诊断流程的进展诊断是治疗的前提，26年来组织细胞疾病的诊断已经从“基于形态的模糊判断”转变为“结合临床、病理、分子的精准诊断”。1影像学诊断从“模糊定位”到“精准分期”组织细胞疾病多为多系统受累，病变散在分布，过去的影像学技术很容易漏诊。1影像学诊断从“模糊定位”到“精准分期”1.1全身影像学评估的普及26年前我们只有普通CT和X线平片，骨病灶、纵隔腹膜后等深部病灶的漏诊率超过40%，PET-CT的普及彻底改变了这一局面。前年我科收治了一例不明原因发热半年的52岁男性患者，院外多次做常规CT、骨髓活检都没有明确病因，我们给予全身PET-CT检查后，发现左侧股骨中段存在局灶性高代谢病灶，穿刺活检后确诊为BRAFV600E突变的ECD，很快用上了靶向药，现在患者已经恢复正常工作。类似这样的病例，放在20年前几乎不可能得到及时确诊。1影像学诊断从“模糊定位”到“精准分期”1.2受累器官精细评估技术的进步针对中枢神经系统、肺等特殊受累部位，高分辨MRI、薄层CT等技术已经可以发现直径仅数毫米的病灶，为分期和治疗方案制定提供了精准的依据。2病理与分子诊断从“形态判断”到“分子分型”病理诊断是组织细胞疾病诊断的金标准，26年来技术进步极大提高了诊断的准确性。2病理与分子诊断从“形态判断”到“分子分型”2.1免疫组化标记的普及实现快速分型过去我们仅靠HE染色判断组织细胞性质，现在CD1a、Langerin、S100、BRAFV600E等特异性免疫组化标记已经成为常规，仅靠活检标本就能快速明确分型，诊断周期从过去的数周缩短到3-5天。2病理与分子诊断从“形态判断”到“分子分型”2.2二代测序技术揭示核心驱动改变目前我们中心对所有初诊的组织细胞疾病常规开展二代测序，超过80%的LCH、90%的ECD都可以检测到MAPK通路的驱动突变，这不仅可以明确诊断，还直接指导了后续靶向药物的选择。3诊断流程的标准化大幅降低误诊率现在我们已经建立了标准化的诊断流程：先通过临床特征排除反应性组织细胞增生，再通过全身影像学明确受累范围，最后通过病理+分子检测明确分型与分子特征，我们中心目前初诊的误诊率已经从26年前的80%以上降到不足5%，这是非常大的进步。诊断体系的完善直接推动了治疗领域的突破，26年来组织细胞疾病的治疗已经从“经验性化疗”进入到“精准分层靶向治疗”的时代，接下来我们具体梳理治疗进展。03治疗体系的进展：从“经验化疗”到“精准分层治疗”1传统治疗时代的困境我刚参加工作的第二年，管过一个3岁的男性患儿，确诊为多系统高危LCH，当时我们只有长春新碱联合泼尼松这一种一线方案，患儿缓解后6个月就复发，累及肝脏和造血系统，当时没有二线有效的靶向药物，最后没能留住孩子。那时候高危LCH的5年总生存率不到50%，难治复发患者的生存率不到10%，面对患者我们常常有力不从心的无力感。2靶向治疗带来的根本性突破随着MAPK通路驱动突变的发现，靶向治疗彻底改变了组织细胞疾病的治疗格局。2靶向治疗带来的根本性突破2.1BRAF抑制剂开启靶向治疗时代针对BRAFV600E突变的BRAF抑制剂，是第一个用于组织细胞疾病的靶向药物，目前对于BRAFV600E突变的难治复发LCH和ECD，总体缓解率超过80%。去年我们有一例62岁的ECD患者，累及中枢神经系统和心包，传统化疗无效，症状明显，给予达拉菲尼治疗后，12周评估病灶缩小超过70%，目前已经随访2年，疾病持续缓解，日常生活完全正常。2靶向治疗带来的根本性突破2.2MEK抑制剂覆盖更多MAPK通路突变患者对于BRAF野生型，但存在NRAS、MEK1、KRAS等其他MAPK通路突变的患者，MEK抑制剂也取得了很好的疗效，我们中心应用曲美替尼治疗了14例这类患者，11例达到部分缓解以上，总体控制率超过80%，解决了过去没有靶向药的困境。2靶向治疗带来的根本性突破2.3新兴治疗手段拓展难治患者的生存希望目前针对CD1a的CAR-T细胞治疗已经进入临床研究，对于多次复发的难治性LCH，已经有不少长期缓解的病例报道，造血干细胞移植也仍然是年轻难治患者的有效选择，过去的不治之症现在已经有了多种治疗手段。3分层治疗理念的建立实现疗效与生活质量的平衡随着治疗手段的丰富，我们现在不再采用“一刀切”的化疗方案，而是根据患者的危险分层制定个体化方案。3分层治疗理念的建立实现疗效与生活质量的平衡3.1低危患者：避免过度治疗，保留远期生存质量对于单系统低危LCH，现在仅需要局部手术切除或者局部激素注射，甚至部分无症状患者可以仅观察随访，避免了全身化疗带来的远期不良反应，极大提高了患者的长期生活质量。3分层治疗理念的建立实现疗效与生活质量的平衡3.2中高危患者：一线联合靶向提高长期生存率对于中高危患者，现在我们已经将靶向药物纳入一线治疗，在传统化疗诱导缓解后给予靶向维持治疗，我们中心目前高危LCH的5年总生存率已经提升到92%，相比26年前提升了一倍还多。3分层治疗理念的建立实现疗效与生活质量的平衡3.3难治复发患者：多手段联合实现疾病控制对于难治复发患者，现在采用靶向联合化疗、造血干细胞移植、CAR-T等多手段联合，不少患者可以获得长期带瘤生存甚至治愈。尽管我们已经取得了非常大的进步，但目前临床实践中仍然存在不少待解决的问题，接下来我们做简要梳理。04当前临床实践中仍待解决的问题1罕见亚型的诊疗经验仍不足比如累及多系统的Rosai-Dorfman病、原发恶性组织细胞增生症等，发病率极低，累计病例数少，治疗方案还没有形成统一规范，需要多中心协作积累数据。2特殊部位受累的治疗仍存在瓶颈中枢神经系统受累的组织细胞疾病，部分患者会出现靶向治疗耐药，远期还会遗留神经认知功能损伤，目前还没有很好的解决办法。3远期并发症的管理体系仍不完善儿童期发病的患者，长期生存后会出现生长发育异常、内分泌疾病等远期并发症，需要多学科协作长期管理，目前我们的管理体系还不够完善。总结总体来看，过去26年是组织细胞疾病诊疗飞速发展的26