早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症的营养策略总结2026

早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症的营养策略总结2026胃肠外营养相关性胆汁淤积症（parenteralnutrition-associatedcholestasis，PNAC）是指在胃肠外营养（parenteralnutrition，PN）过程中，由于胆汁酸代谢异常、肠道菌群失调、免疫反应异常等原因导致胆汁淤积而引发的疾病。营养缺乏不仅导致早产儿生长发育迟缓，还增加其感染风险，故为其提供充足营养至关重要。但早产儿的消化系统功能尚未完全成熟，并且部分早产儿伴有早产相关并发症，如窒息、感染、出血等，使胃肠内营养（enteralnutrition，EN）受限，PN成为早产儿的重要选择。同时，早产儿因胆汁酸代谢及肠肝循环功能不成熟，较易发生PNAC［1］。PNAC患病率为8.1%~36.0%，在接受长期PN（>90d）的新生儿中PNAC发病率甚至高达90%［2］，研究显示胎龄和出生体重越低，PNAC风险越高，极低出生体重儿（verylowbirthweightinfants，VLBWI）风险更高［3］。PNAC导致肝功能受损进而对患儿产生近期的不利影响，如脂溶性维生素的吸收障碍、出血性疾病和骨质流失；研究显示远期不利于儿童神经认知发育［4］。临床缺乏PNAC的特效疗法，但可通过调整营养策略改善症状并恢复肝功能，故营养管理是核心［2］。本文围绕营养配方的选择、PN持续时间、EN引入时机以及靶向肠道微生物群的营养策略，对早产儿发生PNAC风险的作用机制及其研究进展进行综述。1

营养配方的选择PN通过静脉为患儿提供脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素和矿物质等必需营养素以支持其代谢和生长［2］。现有研究证实PN热卡过高及成分失衡与早产儿PNAC相关。个体化选择PN的热卡及成分对于防治PNAC具有重要意义。1.1

热量摄入的管理指南建议早产儿生后尽快启动PN，采用均衡营养方案确保充足营养，生后第一天至少摄入（45～55）kcal/kg能量，避免营养不足或过剩［5］。热量摄入超代谢所需可致肝内水分、糖原及脂肪沉积增加，导致肝细胞肿胀、胆管阻塞，诱发胆汁淤积。研究显示，早产儿发生PNAC组日均热量摄入高于未发生组［（76±10）kcal/（kg·d）比（67±12）kcal/（kg·d），P<0.002］。另一项多中心研究也发现，与未发生组相比，PNAC组所给予的氨基酸［4.0，（3.5，4.0）g/（kg·d）比3.5，（3.2，3.7）g/（kg·d），P<0.001］和脂肪乳［3.0，（3.0，3.4）g/（kg·d）比3.0，（3.0，3.0）g/（kg·d），P=0.005］最大剂量均更高［3］。因此，PN方案需根据患儿病情与状态动态调整，防止热量过剩所致PNAC。1.2

脂肪乳剂的种类和用量NICU中常使用的脂肪乳剂主要有三种：大豆油基、鱼油基及混合油基。对于低胎龄、低出生体重等高PNAC风险患儿，应优先使用鱼油或混合油类等富含ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3polyunsaturatedfattyacids，ω-3FAs）的脂肪乳剂。大豆油富含ω-6长链多不饱和脂肪酸（ω-6polyunsaturatedfattyacids，ω-6FAs）和植物甾醇。ω-6FAs是花生四烯酸的前体，通过生成前列腺素E2、白三烯B4等炎症介质激活肝Kupffer细胞等免疫细胞的炎症信号级联反应，加重肝损伤［6］。植物甾醇主要通过法尼醇X受体（farnesoidXreceptor，FXR）-成纤维细胞生长因子-19（fibroblastgrowthfactor19，FGF19）信号轴的破坏和增强巨噬细胞炎症反应来诱导胆汁淤积。植物甾醇通过拮抗FXR来干扰胆汁酸合成与运输的关键路径［7］。在肝脏中，FXR上调胆盐输出泵，促进胆汁酸排泄；在肠道内，FXR上调FGF19，抑制胆固醇7α-羟化酶减少胆汁酸合成［8］。此外，植物甾醇还能激活Kupffer细胞中的核因子κB炎症信号通路，进一步抑制FXR及其调控基因的表达［7］。且脂肪酸需结合白蛋白并经肉碱转运方可进入线粒体，供能速率慢。故大豆油不宜作为早产儿的首选。富含ω-3FAs的鱼油基脂质乳剂可以降低植物甾醇的水平并调节糖脂代谢，减少动物模型和新生儿PNAC的发生［9］。ω-3FAs是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的前体，而后两者分别通过上调肉碱棕榈酰转移酶1A和丙酮酸脱氢酶激酶4，激活过氧化物酶体增殖激活受体α，促进脂肪酸的线粒体转运及葡萄糖氧化。此外，ω-3FAs还能通过激活G蛋白耦联受体抑制促脂肪生成的核因子［10-11］。有荟萃分析证实，在VLBWI中，使用含鱼油的脂肪乳可减少PNAC发病率，尤其对PN持续时间超过14d和出生体重小于1000g的婴儿［12］。一项研究表明，使用纯鱼油脂质乳剂可使50%的患者胆红素水平降至≤2mg/dl，提示鱼油可能有助于逆转PNAC，但预防作用尚待验证［13］。混合油为基础的脂肪乳如SMOF脂肪乳剂，包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油，较单一来源的脂肪乳剂更能减少PNAC发生。SMOF具有理想ω-6∶ω-3比例，可以显著提高维生素E和α-生育酚水平从而减轻氧化应激和炎症［14］。一项随机对照研究显示，SMOF脂质耐受性优于中长链脂肪酸，且不增加长期PN的PNAC风险，兼具脑保护作用［15］。因此，推荐需长期PN的早产儿使用SMOF。PNAC的发展不仅与脂肪乳剂的种类相关，亦受其输注剂量和速度影响。高剂量脂质输注可致肝脂肪变性和胆汁淤积［16］。NICE指南推荐早产儿若在出生后4d内开始PN，脂肪乳剂起始剂量1~2g/（kg·d），每日递增0.5~1g/（kg·d）至目标3~4g/（kg·d），该上限与ESPGHAN推荐一致［17-19］。目前早产儿对递增剂量的耐受性尚不明确，可作为未来的探索方向。另外，ESPGHAN强调脂肪乳剂应单独、避光输注来保证稳定性。因pH值、阳离子、光照等因素可诱发脂质过氧化，生成过氧化物破坏细胞膜、蛋白质及DNA，动物实验证实其与肝脏脂肪变性相关，可能促进PNAC发展［20］。1.3

碳水化合物的用量与输注速度早产儿葡萄糖生成和糖异生的能力有限，需依赖外源性葡萄糖来维持稳态。但过量摄入碳水化合物会导致肝内脂肪沉积，增加PNAC风险。研究表明发生PNAC的早产儿葡萄糖摄入量高于未发生组［（12.7±2.5）g/（kg·d）比（10.6±2.1）g/（kg·d）］，并指出在降低PNAC发病率方面，限制葡萄糖摄入量可能比限制脂质更有效［21］。高糖可激活蛋白激酶C、己糖胺通路等，促进活性氧形成

［22］。过量碳水化合物通过激活碳水化合物反应元件结合蛋白诱导胰岛素抵抗，虽减少肝脏摄取葡萄糖，却增加内源性葡萄糖生成，反致血糖升高。动物实验显示，PN相关胰岛素抵抗与肝C-Jun-N末端激酶信号激活和胰岛素信号的减少有关。继发于高负荷葡萄糖氧化的慢性氧化应激和大分子损伤最终可以导致肝细胞损伤，促进PNAC。早产儿的葡萄糖代谢能力较弱，高输注率可刺激胰岛素释放，促进肝脂肪生成和甘油三酯合成，抑制线粒体脂肪酸氧化，导致肝脂肪变性。葡萄糖输注速度应以早产儿内源性葡萄糖生成速率（rateglucoseproduction，RGP）与葡萄糖氧化速率（rateglucoseoxidation，RGO）为基准：上限避免超过RGO，以防高负荷葡萄糖氧化所致肝功能损害；下限不低于RGP，以免低血糖［23］。ESPGHAN指出早产儿禁食情况下RGP约8mg/（kg·min）［11.5g/（kg·d）］，RGO约12mg/（kg·min）［17.3g/（kg·d）］，故推荐起始剂量4～8mg/（kg·min）［5.8～11.5g/（kg·d）］，目标8～10mg/（kg·min）［11.5～14.4g/（kg·d）］［23］。而NICE指南则推荐葡萄糖起始剂量6~9g/（kg·d），递增至目标9~16g/（kg·d）［17］。适宜的葡萄糖用量及输注速度可以有效预防PNAC。1.4

氨基酸的种类及用量氨基酸种类亦影响PNAC发生。色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸等肝毒性氨基酸在PNAC患儿中水平较高，其中色氨酸代谢失调可通过免疫反应与氧化应激促进肝损伤

［24］。而具有保护作用的谷氨酰胺与牛磺酸在未发生PNAC的患儿中更丰富［2］。谷氨酰胺参与抗氧化剂谷胱甘肽的合成，并可维护肠黏膜屏障及减少肠道病原体易位，对PNAC具有潜在保护价值，但稳定性差［25］。牛磺酸促进水溶性胆汁酸形成，利于胆汁流动；而甘氨酸结合物为脂溶性易致胆汁淤积。支链氨基酸因促进胰岛素、生长激素、胰岛素样生长因子-1的释放而有助于早产儿的生长发育，其是骨骼肌代谢的氨基酸，故可能有助于减轻肝脏代谢负荷，但证据有限。新生儿营养策略推荐早产儿的氨基酸起始剂量为1.5～2.5g/（kg·d），根据日龄逐步增至目标3.0～3.5g/（kg·d）［18］。建议关注非氮能量与氮的比例（来自碳水化合物和脂肪的能量与氨基酸的比例），氮过剩而能量不足将增加肝脏解毒负担；能量过高而氮不足则影响蛋白质合成及肝细胞修复。氨基酸在PN中的应用需谨慎考虑种类、用量、配比以及输注速度。1.5

微量营养素过量和缺乏微量营养素是营养物质代谢过程中重要的辅酶和辅因子，也是PN的重要组成部分。微量营养素涵盖微量元素、维生素及抗氧化物质等，其在早产儿体内储备少、需求高，缺乏可致生长发育异常及免疫功能受损

［26］。指南推荐所有接受营养治疗的患者应适当补充必需微量元素及维生素［18］。长期PN易致营养素过量或缺乏。过量铜、铝和锰在肝内积累增加可能导致肝损伤。铜、铝元素可诱导活性氧产生和脂质过氧化，促进氧化损伤；锰在肝脏的毒性与线粒体功能障碍、细胞内钙和铁代谢紊乱、蛋白质错误折叠、氧化应激等多种机制有关［27-28］。缺乏方面：缺乏肉碱、胆碱、维生素E、硒及N-乙酰半胱氨酸则通过多重机制削弱脂肪酸氧化与机体氧化还原平衡能力，加重肝损害［29-30］。目前关于新生儿PN微量营养素相关肝脏受损的研究少见，微量营养素在新生儿PN中使用的安全性正亟需探索。2

靶向肠道微生物群的治疗与EN相比，PN的患儿肠道微生物定植情况不同。Dahlgren等［31］报道，与未接受PN的对照组患儿相比，全PN组的拟杆菌门和疣微菌属丰度较高且PN使用时间越长改变越明显。Mokha等［32］发现长期PN的早产儿粪便菌群以厚壁菌门和葡萄球菌属为主，未应用PN组以变形菌门和志贺杆菌属为主，两者粪便菌群构成存在明显差异。总的来说，PN给药与细菌多样性总体下降以及菌群向富含脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）的菌种转变有关［33］。长期PN会导致肠道微生态失调，抗菌溶菌酶和防御素水平下降，杯状细胞产生黏蛋白减少，肠道通透性增加。此外，长期PN会导致肠道促炎反应，增加肿瘤坏死因子α（tumournecrosisfactor-α，TNF-α）、干扰素γ表达及减少白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），损害肠道紧密连接蛋白，最终促进LPS通过门静脉向肝脏易位。一方面，LPS通过激活Toll样受体4和核因子κB级联，促进肝脏的促炎和促纤维化作用；另一方面，LPS通过内毒素和细胞因子介导抑制胆汁酸转运体，导致胆汁淤积。长期PN会导致肠道菌群失调，增加PNAC风险，而靶向肠道微生物群治疗如补充益生菌等微生态制剂和合理使用抗生素，可能有助于维持肠道微生态稳定。有动物实验证明额外补充乳杆菌可改变肠道细菌和胆汁酸的组成，减轻PN的肝肠损伤［34］。抗生素应用需考虑特异性及耐药性问题，其防治PNAC的价值尚待评估。目前临床使用的益生菌主要是乳酸杆菌属和双歧杆菌属，对改善患儿胆汁淤积及降低肝酶水平有效且安全。微生态制剂在新生儿PN中的应用种类、剂量、时机、疗程仍需进一步探索。3

PN的持续时间长期PN可致肠道功能减弱、营养失衡、氧化应激及感染风险增加，进而引发胆汁淤积和肝损伤，是PNAC的重要危险因素。有多中心研究表明，PN持续时间与PNAC的发病率呈正相关（r=0.235，P=0.044），PN持续时间<3周的早产儿，PNAC发病率为9.0%；PN持续时间3~4周的早产儿，PNAC发病率为13.0%；PN持续时间>4周的早产儿，PNAC发病率为29.6%［1］；表明尽可能的缩短PN时间可明显降低PNAC的发病率。有指南建议，胎龄<28周的早产儿EN达140～150ml/（kg·d），或胎龄≥28周的新生儿达120～140ml/（kg·d）时，综合EN是否顺利及PN相关并发症风险，考虑在24h内停止PN［17-18］。4

早期EN的引入缺乏EN刺激会导致肠道功能障碍、激素分泌异常、胆汁酸代谢失衡及FXR-FGF19轴功能受损，增加PNAC风险［35］。早期EN指在出生后48～72h内进行喂养，其能维持肠道完整性、促进免疫及肝胆系统发育、降低病原易位和败血症风险，且营养优于PN。Repa等［36］研究表明，在确保安全的前提下，选择更为“积极”的营养策略，即早期应用高剂量氨基酸及脂质的PN并加速引入高热量的EN，可降低PNAC的发病率（27%比46%，P<0.05），并改善了VLBWI生长结局。有研究表明，早期EN能够逆转PN所致胆汁淤积。因此早期EN的引入，给予非营养性吸吮、逐步过渡至全肠道喂养是预防早产儿PNAC的有效方法。相比引入混合喂养和配方奶喂养，母乳喂养是早产儿PNAC的保护因素［1］。母乳喂养可通过多途径降低早产儿PNAC风险：母乳所含乳脂肪球膜中的胆固醇可拮抗植物甾醇对胆固醇吸收的干扰，优化脂质代谢；低聚糖可促进益生菌优势定植，抑制致病菌