儿童性发育差异的发病机制及诊疗现状

儿童性发育差异的发病机制及诊疗现状【摘要】儿童性发育差异（DSD）是一组由染色体、性腺与表型性别发育不一致所致的先天性复杂疾病谱系，具有显著的临床和分子异质性，是出生缺陷防控与儿童全生命周期健康管理的重要组成部分。随着诊疗理念的更新，DSD的防治策略已由单一临床干预逐步发展为覆盖儿童期、青春期及成年期的综合管理模式。本文系统综述了DSD的发病机制，重点阐述性别决定与分化过程中基因调控网络、激素作用及时序调控异常在DSD发生中的关键作用，并结合主要遗传亚型，对46，XYDSD、46，XXDSD及性染色体DSD的分子病因与临床表型特征进行了系统梳理。在此基础上，总结了以多学科协作为核心的诊断与筛查路径，强调遗传学检测、生化评估及新生儿期和“小青春期”等关键时间窗口在早期识别和精准分型中的预防价值。在治疗与长期管理方面，本文归纳了不同类型DSD在性别指定、激素治疗、青春期诱导及随访管理中的基本原则，强调个体化决策和心理—社会支持对改善长期健康结局的重要意义。最后，从精准医学、人工智能辅助基因解读及患者与家庭支持体系建设等方面，对DSD防治策略的发展方向进行了展望。【关键词】性发育差异；长期管理；个体化与整合性儿童性发育差异（differencesofsexdevelopment，DSD）是一类染色体、性腺或表型性别发育不一致所致的先天性复杂疾病群。尽管其致病机制和遗传背景高度异质，不同类型DSD的临床表现和就诊线索在一定程度上具有共性，并可在生命的不同时期被识别。新生儿和儿童期常表现生殖器异常、隐睾；青春期可见性发育延迟、缺失或不一致、原发性闭经；成年期可因不育就诊。依据2006年芝加哥共识［1］，将DSD分为性染色体DSD、46，XYDSD及46，XXDSD。该分类以染色体核型为基础，并结合性腺分化状态以及胚胎期苗勒管与沃尔夫管的激素调控情况进行细化。DSD即可孤立发生，亦可作为某些综合征的表现之一，其确诊需结合临床评估、影像学检查、内分泌激素检测及分子遗传学综合分析。近年来，学界逐渐倾向于使用“差异”（differences）而非“障碍”（disorder）这一术语，更客观地描述疾病特征，并体现对患儿的尊重与人文关怀［2］。目前我国尚缺乏覆盖全国的DSD总体发病率基线调查数据，但已有流行病学分析和临床队列研究为相关病种在中国人群发病情况提供了部分证据。例如，基于全球疾病负担研究（GlobalBurdenofDisease，GBD）数据库的分析显示中国特纳综合征（Turnersyndrome，TS）的发病率为1/835~1/1478，克氏综合征（Klinefeltersyndrome，KS）则为1/2618~1/4975。二者发病率自1990年以来均呈下降趋势，但其疾病负担不容忽视［3］。在此背景下，我国DSD的规范化诊疗已逐渐受到重视。近年来，中华医学会、中国医师协会相继发布了多部针对特定类型DSD的临床管理专家共识，如《特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识（2015）》［4］、《儿童雄激素不敏感综合征诊断和治疗专家共识（2024）》［5］、《5α还原酶缺乏症临床管理专家共识（2024）》［6］、《先天性低促性腺激素性性腺功能减退症遗传咨询及生殖相关建议专家共识（2023）》［7］以及《先天性小阴茎临床管理中国专家共识（2023）》［8］等。这些共识基于国内外研究进展和国内临床经验，从定义、诊断流程、鉴别诊断、多学科协作管理、激素与手术治疗、遗传咨询及长期随访等方面提出了建议，标志着我国DSD临床诊治正逐步走向标准化与系统化。一、DSD发病机制与病理生理学1.性别决定过程及基因调控网络：性腺发育通常经历性别决定和性别分化两个阶段。性别决定的起始发生于妊娠第6周，此时胎儿形成具有双向潜能的原始性腺，此过程在两性中并无差异，直至胚胎发育的第一孕期末期。原始性腺在性别差异化遗传调控下开始向睾丸或卵巢分化［10］。随后，在性激素的作用下，苗勒管、沃尔夫管、生殖结节及生殖褶等胚胎结构发生性别特异性分化，逐步形成典型的男性或女性内、外生殖器官。目前认为，性别决定的关键在于体细胞命运的抉择。在XY个体中，Y染色体中以SRY为代表的睾丸决定基因表达上调，从而启动睾丸发育程序，并抑制卵巢发育基因的表达，使原始性腺中的体细胞向睾丸支持细胞分化［1112］。而对于XX的个体，因缺乏SRY基因表达，体细胞则分化为卵巢颗粒细胞。因此，性别决定过程依赖于多种转录因子共同参与并精细调控形成的基因表达网络，其方向主要由体细胞类型而非生殖细胞所决定［13］。多数DSD的发生源于性别决定阶段的基因调控异常［9］。因此，阐明性别决定阶段的分子调控机制，是理解DSD病因的基础。最初，WT1和SF1基因共同触发原始性腺的形成［14］。在XY个体中，这些因子与GATA4基因及其结合蛋白ZFPM2协同调控SRY基因的表达。而SRY基因的激活被认为是睾丸决定过程中最关键的起始事件。随后，促睾丸基因网络被激活，SRY与SF1基因协同上调SOX9基因的转录。在XY个体中，SOX9基因持续表达对于维持睾丸分化状态至关重要，并持续至成年［15］。研究表明，支持细胞中SOX9基因的表达至少通过三种前馈机制维持：分别为SOX9对其自身增强子的正向调控，以及对FGF9FGFR2信号通路和PGD2PGDS信号通路的调控作用。此外，SOX9基因还可联合FGF9基因抑制卵巢发育程序，如下调WNT4的表达。相对应，WNT4基因亦可通过抑制SOX9的表达促进卵巢的发生。多项研究已证实，SOX9基因的多个靶基因（如FGF9、FGFR2、DHH、PTGDS和AMH等）在睾丸发育中发挥关键促进作用。这些基因同时也是已知的DSD致病基因，但仍有大量致病基因尚未被明确［16］。此外，研究还发现睾丸中NR2F2和DMRT1基因与卵巢发育基因FOXL2相互拮抗表达［17］。但这些基因与其他促睾丸基因之间的相互调控机制仍有待进一步阐明。近年来研究发现，除蛋白编码基因外，非编码RNA（noncodingRNA，ncRNA）在性别决定过程中同样发挥重要调控作用。其中，部分微小RNA（microRNA，miRNA）可通过影响性别决定关键基因的表达时序和水平，参与调控支持细胞的形成［18］。有研究显示，miR17~92簇缺失可导致XY小鼠出现完全性别反转，提示miRNA在性别决定窗口期对SRY基因及下游睾丸基因网络的建立具有关键作用［19］。此外，SOX9和SF1基因可直接调控睾丸特异性miRNA（如miR202）的表达，参与睾丸分化及功能维持［20］。与miRNA相比，长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）在性腺发育中的研究相对较少，但已有证据表明，其可通过调控激素受体或类固醇生成相关基因参与性腺功能维持。例如，lncRNAAmhr2可促进AMHR2基因的转录激活［21］。睾丸类固醇生成激活长链非编码RNA（steroidogenesisactivatinglongnoncodingRNAintestis，START）则参与Leydig细胞类固醇生成的调控［22］。非编码RNA构成性别决定基因调控网络的重要补充层级，其异常亦可能参与部分DSD的发生机制。卵巢形成过程中，卵巢颗粒细胞包裹生殖细胞形成卵泡，并进一步促进卵泡膜细胞分化。颗粒细胞中WNT4、RSPO1和FOXL2基因的表达共同驱动卵巢发生［17］。其中，RSPO1基因通过稳定β连环蛋白（βcatenin，CTNNB1）的表达，防止WNT4信号通路降解［23］。FOXL2基因则与WNT4RSPO1激活的CTNNB1通路协同，抑制SOX9的表达，从而阻止体细胞向睾丸支持细胞分化。此外，FOXL2基因需在成年卵巢颗粒细胞中持续表达，以维持卵巢稳态，支持正常的卵泡发生和类固醇生成［24］。卵巢决定通路相关基因的功能异常可导致性腺分化偏向失衡，是部分DSD发生的重要分子基础。综合上述研究，在性腺发育过程中，促睾丸因子与促卵巢因子在多个阶段相互拮抗，共同维持性腺的正常形成与结构稳定。该精密基因调控网络一旦失衡可导致DSD。例如，在Frasier综合征中，WT1基因的剪接变异导致WT1+KTS与WT1KTS亚型的表达比例失衡，进而影响性腺分化，出现性腺发育不全，并增加性腺母细胞瘤的发生风险［25］。在关于小鼠的研究中显示，WT1KTS亚型具有卵巢决定因子的功能。在XY胚胎中，因WT1+KTS缺失而导致WT1KTS的异位表达，可拮抗SRY基因并抑制支持细胞分化，从而引起卵巢发育及性别反转［2627］。2.激素介导的性别分化过程：睾丸与卵巢分泌的多种激素在性别分化和生殖系统发育中发挥关键作用。这些激素包括抗苗勒管激素（antiMüllerianhormone，AMH）、抑制素B（inhibinB，INHB）、胰岛素样因子3（insulinlikefactor3，INSL3）以及睾酮、双氢睾酮、雌二醇等性类固醇激素。这些激素共同参与胎儿期内生殖管道与外生殖器的表型分化，并对出生后青春期发育及生殖功能的建立产生重要影响［28］。睾丸分化完成后，支持细胞即刻开始分泌AMH。该糖蛋白激素通过与特异性受体AMHR2结合，诱导男性胎儿苗勒管的退化［29］。当AMH分泌不足或其信号传导受阻时，苗勒管结构退化失败，进一步分化为输卵管、子宫及阴道上段。在46，XYDSD个体中，AMH基因变异导致激素合成缺陷或AMHR2基因变异引起AMH信号抵抗，均可导致苗勒管永存综合征。AMH还参与经腹期睾丸的下降过程，其分泌及作用障碍可导致隐睾发生。此外，睾酮支持细胞还分泌INHB，主要对垂体促卵泡激素（folliclestimulatinghormone，FSH）发挥负反馈调节作用，但在胎儿期性别分化中的具体功能仍有待进一步明确［30］。故支持细胞分泌激素在内生殖道建立中具有决定性作用，通常为各类DSD内生殖结构发育异常的重要评估指标之一。在支持细胞介导内生殖道分化的基础上，Leydig细胞分泌的雄激素进一步决定外生殖器及男性表型的形成。睾丸间质中的Leydig细胞分化后，主要合成雄激素及INSL3［31］。睾酮与双氢睾酮均通过激活雄激素受体（androgenreceptor，AR）发挥生物学效应，促进沃尔夫管分化为附睾、输精管和精囊［31］。其中，泌尿生殖窦及外生殖器的男性化更依赖于局部生成的双氢睾酮。泌尿生殖窦在两性胎儿中均发育为膀胱，男性中还会分化为前列腺和尿道近端，女性则形成整个尿道及阴道下段［32］。在双氢睾酮的作用下，生殖结节增大并发育成阴茎，当缺乏雄激素作用时，则发育为阴蒂。生殖褶在男性中融合形成阴茎体部并包裹尿道，使尿道口位于阴茎顶端；在女性中则保持分离，形成小阴唇。同样，生殖隆起在男性中融合形成阴囊，在女性中则分离发育为大阴唇［33］。此外，雄激素与INSL3协同参与睾丸下降过程［34］，是腹股沟阴囊期睾丸下降最重要的调控因子之一。除激素作用具有剂量依赖性外，其调控的时间窗对性别分化同样至关重要，在关键发育阶段出现异常可增加DSD的发生风险。在胚胎发育第9~13周，内外生殖器的分化主要受胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）调控。该激素可独立于胎儿垂体促性腺激素，通过直接激活男性Leydig细胞表达的黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LH/hCGreceptor，LHCGR），促进睾酮合成及男性性征发育。而在女性胎儿中，卵巢在第一孕期不产生显著的类固醇激素或AMH，因此沃尔夫管自然退化，苗勒管和泌尿生殖窦向女性内生殖道分化，外生殖器原基亦发育为典型女性形态。进入第二孕期后，男性胎儿垂体产生的黄体生成素（luteinizinghormone，LH）逐渐取代hCG，成为调控Leydig细胞功能的主要激素［35］。此后，雄激素主要发挥对已形成生殖结构的营养和维持作用，不再触发新的性别分化事件。活［37］。这个阶段男婴的促性腺激素（LH和FSH）及性类固醇水平在出生后3~6个月内维持较高水平，而女婴则可持续1~2年。该时期又被称为“小青春期”（minipuberty），其具体生理意义尚未完全阐明［3839］。值得注意的是，在多种DSD中可观察到小青春期特征的缺失，例如卡尔曼综合征［4041］。小青春期结束后，HPG轴进入相对静息状态，仅睾丸持续分泌AMH和INHB，直至青春期启动。进入青春期后，HPG轴再次被激活，LH重新诱导男性睾酮分泌，促进第二性征发育及生长增速，并在FSH的协同作用下启动精子发生。女性的青春期则由促性腺激素诱导卵泡发育，初期以雌激素生成为主，促进乳房和子宫发育，随后HPG轴的周期性活动，导致月经初潮和排卵的出现［41］。活［37］。这个阶段男婴的促性腺激素（LH和FSH）及性类固醇水平在出生后3~6个月内维持较高水平，而女婴则可持续1~2年。该时期又被称为“小青春期”（minipuberty），其具体生理意义尚未完全阐明［3839］。值得注意的是，在多种DSD中可观察到小青春期特征的缺失，例如卡尔曼综合征［4041］。小青春期结束后，HPG轴进入相对静息状态，仅睾丸持续分泌AMH和INHB，直至青春期启动。进入青春期后，HPG轴再次被激活，LH重新诱导男性睾酮分泌，促进第二性征发育及生长增速，并在FSH的协同作用下启动精子发生。女性的青春期则由促性腺激素诱导卵泡发育，初期以雌激素生成为主，促进乳房和子宫发育，随后HPG轴的周期性活动，导致月经初潮和排卵的出现［41］。主要遗传亚型与分子病因（见表1）［42］1.性染色体DSD：较常见的性染色体DSD为特纳综合征，可由X染色体非整倍性（45，X核型）、嵌合现象或X染色体结构异常（如等臂Xq染色体、部分缺失及环状X染色体等）引起［42］。TS的典型临床表现包括身材矮小和青春期延迟，且多数患者因卵巢发育不全导致不孕［43］。患者常伴有包括先天性心脏病、甲状腺炎、乳糜泻、神经性耳聋、糖尿病和高血压等疾病［44］。克氏综合征（经典核型为47，XXY核型），其特征表现为身材高大、睾丸偏小、青春期延迟及男性乳房发育。克氏综合征患儿比普通人群更易出现如阅读障碍、行为障碍和自闭症等共患病［45］。此外，性染色体DSD也有多种嵌合型核型存在，如45，X/46，XY，46，XX/46，XY，但往往染色体核型和表型无明确相关性［42］。2.46，XYDSD：目前，约50%的46，XYDSD患者未能获得明确的分子病因学诊断，提示存在大量未知的致病基因或调控机制［4344］。根据是否伴有其他系统异常，46，XYDSD可分为孤立性与综合征性两大类。孤立性46，XYDSD主要累及性腺发育本身，除生殖系统异常外，通常不伴随明显的其他器官或系统畸形。综合征性46，XYDSD则通常在性腺发育异常的基础上，合并肾脏、骨骼、心血管、神经系统或生长发育异常等多系统受累表现，往往提示致病基因在胚胎发育过程中具有更广泛的生物学功能［46］。根据性腺类型及发育程度，46，XYDSD患者可呈现不同程度的男性化不全表现。完全性性腺发育不全患者通常表现为典型女性外生殖器，常因青春期延迟或原发性闭经而就诊。而部分性性腺发育不全患者在新生儿期即可表现外生殖器模糊、尿道下裂或隐睾等体征。随着无创产前检测及胎儿超声成像技术的广泛应用，完全性或部分性性腺发育不全在产前获得疑诊的比例逐渐增高，部分病例甚至可在出生前获得确定性诊断。一项针对304例孤立性46，XYDSD患者的分子流行病学研究显示，睾丸决定关键基因SRY、NR5A1（SF1）、MAP3K1及DMRT1的致病性变异频率分别为29%、12%、6%和4%，其他已知基因变异合计约占1%~2%［47］。在171例综合征性46，XYDSD患者中，22%的病例与DenysDrash综合征或Frasier综合征相关的WT1基因变异有关；4%源于伴体态弯曲性发育不良的SOX9基因变异；3%与伴微小束周神经病的DHH基因变异相关；另有约1%~2%的病例由其他基因变异所致［48］。此外，在46，XYDSD患者中，亦有极罕见的FGF9基因及其受体FGFR2基因变异的报道［49］。46，XY个体发生特异性影响雄激素生物合成或受体信号传导障碍时，通常表现为孤立性DSD。当雄激素受体功能完全缺乏时，可导致外生殖器完全女性化，而部分缺乏时，则表现为不同程度的男性化不足，包括小阴茎、尿道下裂、阴唇阴囊褶融合不全以及沃尔夫管衍生结构和前列腺发育不良［5051］。对于重度男性化不足的患者，雄激素缺乏或雄激素不敏感综合征与性腺发育不全的关键鉴别点在于前者睾丸支持细胞功能相对保留，能持续分泌AMH。因此，这类患者通常缺乏子宫和输卵管，阴道为盲端且较短，但外生殖器可为典型或非典型女性表型［52］。若缺陷累及类固醇合成的早期共同步骤及其关键酶与辅助蛋白（如STAR、CYP11A1、HSD3B2、CYP17A1、POR），则雄激素合成障碍的同时常伴随肾上腺皮质醇的合成不足［52］。相对而言，CYB5、SRD5A2及部分醛固酮还原酶家族成员仅影响雄激素合成的终末步骤，此类患者的肾上腺功能通常保持正常［5354］。3.46，XXDSD：在46，XXDSD中，CAH是最常见的病因。由于肾上腺源性雄激素过量，患儿出生时即可出现外生殖器男性化，伴/不伴有电解质紊乱、代谢性酸中毒、肾上腺危象等表现。这类疾病通常由类固醇合成相关酶的缺陷引起，表型严重程度与受累酶的类型及缺陷程度密切相关。其中CYP21A2基因变异约占80%，其次为CYP11B1、HSD3B2及POR基因变异［55］。除上述常见类型外，编码芳香化酶的CYP19A1基因变异亦可导致46，XX胎儿出现男性化。芳香化酶主要负责催化雄激素向雌激素转化，在妊娠期，胎儿胎盘单位中的芳香化酶对清除胎儿（特别是肾上腺）产生的雄激素至关重要［56］。在胎儿芳香化酶功能受损情况下，母亲孕期也可能出现男性化体征。若母亲携带POR基因变异，也可能出现雄性化表现，因为POR蛋白是包括CYP17、CYP21和CYP19在内的多种细胞色素P450酶的关键电子供体［57］。除激素合成异常外，46，XXDSD还可因性腺分化异常而出现完全或部分睾丸组织［58］。此类疾病较为罕见，统称为卵巢发育障碍，其中46，XX睾丸性DSD的发病率约为1/20000活产儿，而46，XX卵睾性DSD的发病率约为1/100000活产儿［59］。患者多在新生儿期因外生殖器模糊就诊，或在青春期及成年期因曲细精管硬化及缺乏Y染色体编码的精子发生关键基因而发现无精症、不育［5859］。性腺组织学检查显示，卵睾性DSD可表现为同一性腺内卵巢组织（含卵母细胞的卵泡）与睾丸组织并存，亦表现为一侧性腺为睾丸、另一侧为卵巢。睾丸性与卵睾性DSD被认为属于同一连续的临床谱系，可由相同基因变异引起，但临床表型呈现显著差异［6061］。在分子层面，约80%的46，XX睾丸性DSD为SRY基因易位至X染色体有关，而SRY阴性的病例中，多数尚未获得明确的分子诊断［62］。研究表明，缺乏SRY基因的情况下，SOX9基因过表达或SOX3基因表达异常可拮抗卵巢发育程序，并启动睾丸发育通路［63］。此外，NR2F2基因变异亦与46，XX睾丸形成相关［64］。已有研究显示，NR2F2基因可与SF1基因发生物理相互作用［65］，并与WT1基因等关键因子共同参与性腺发育调控，其功能异常可导致46，XX和46，XY个体均出现DSD表型［66］。另一方面，FOXL2基因是卵巢发育早期的关键标志分子之一，其功能丧失性变异不仅可导致卵巢早衰，还与眼睑狭小上睑下垂倒转型内眦赘皮综合征相关［67］。这些发现进一步提示，性腺发育通路的精细平衡失调是非CAH型46，XXDSD需要考虑的重要发生机制之一。三、临床评估、诊断与筛查策略1.诊断路径与多学科整合：近年来，我国在DSD的诊疗水平方面取得了显著进展，但在实际临床实践中仍面临一定挑战。一方面，部分地区多学科协作诊疗（multidisciplinaryteam，MDT）模式尚未形成常态化机制；另一方面，不同地区在遗传检测资源、专业实验室条件及检测可及性方面仍存在差异，导致部分患者难以及时获得明确的分子病因学诊断。这在一定程度上制约了DSD精准诊疗和规范化管理的实施。在此背景下，建立标准化、以多学科整合为核心的诊断路径尤为重要。DSD的精确诊断依赖于标准化的多模态评估流程，需整合临床表现、体格检查、生物化学、影像学及遗传学等多学科信息。其中，分子遗传诊断正逐渐成为DSD诊断核心依据，不仅有助于阐明性发育差异的潜在分子机制，还能为评估肾上腺与性腺功能状态、预测长期预后（包括肿瘤风险与生育潜力）提供关键依据。此外，明确的遗传诊断也是开展规范遗传咨询和家系风险评估的基础。当前，DSD的诊疗领域呈现出优先采用遗传学方法诊断的趋势［68］。然而，高级遗传学检测在全球范围内的可及性仍不均衡，许多地区尚缺乏开展系统遗传分析的能力。为更直观地展示儿童DSD的临床诊断与管理思路，本文总结并绘制了图1。DSD的临床表型高度异质，患者的就诊时机亦存在显著差异。新生儿期外生殖器非典型是最常见的就诊原因，而青春期异常表现（如性早熟、青春期发育停滞或缺失、男性乳房发育、男性化不足等）亦是重要线索。此外，产前筛查或基因检测的偶然发现；婴儿期含有性腺组织的腹股沟疝以及内外生殖器不一致（如外生殖器为典型女性但影像学检查未发现子宫）等情况，均可能提示DSD。部分病例甚至以成年期不孕为首发表现。值得注意的是，部分DSD患者可能伴随其他看似无关的临床症状或体征，这可能是指向特定综合征（如DenysDrash综合征、Frasier综合征）的重要线索。为客观量化外生殖器男性化程度，临床中可采用Prader评分系统。该评分最初用于评估46，XX核型的CAH新生儿的外生殖器，根据男性化程度分为1~5级［69］，在DSD初步评估中仍具有一定参考价值。2.影像学与实验室评估：超声与磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）等影像学检查是评估内、外生殖器解剖结构、定位性腺、观察肾上腺形态以及发现相关腹部异常（如肾脏畸形）的关键无创手段［70］。盆腔超声能快速、便捷地探查子宫存在与否，为新生儿及年长患者的初步诊断提供重要信息。特别需要注意的是，在低雌激素状态下（如小青春期至青春前期），子宫体积可能极小，易被超声或MRI漏诊。因此，对青春前期女性内生殖器（子宫、卵巢、阴道）缺如的判断需极为审慎。传统的生殖道造影（如逆行尿道阴道造影）利用荧光透视和造影剂显示尿道、阴道及泌尿生殖窦的解剖连接，目前仍用于诊断复杂的泌尿生殖窦或泄殖腔畸形。然而，微创的内镜检查（如阴道镜、膀胱尿道镜）正逐步取代传统有创造影，成为外科干预前更精确的评估方法。实验室生化检测是DSD诊断的另一支柱，涵盖肽类激素与类固醇激素的测定。关键的肽类激素包括LH、FSH、AMH、INHB、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）等［71］。这些指标有助于综合判断HPG轴及肾上腺的功能状态。类固醇激素的传统检测多采用免疫分析法，但在评估雄激素缺乏或过量等复杂情况时，液相色谱串联质谱或气相色谱质谱技术因其更高的特异性和准确性已逐渐成为首选方法，尤其适用于双氢睾酮、Δ4雄烯二酮等特异性标志物的测定［71］。对于疑似肾上腺类固醇合成缺陷的患者，还需结合ACTH激发试验，以明确诊断具体酶缺陷类型［71］。DSD生化评估存在两个具有诊断意义的关键窗口期：一是出生后72h内，此阶段受母体激素及分娩应激影响，出现生理性激素峰值；二是生后约30~100d的“小青春期”，此时HPG轴短暂再激活，促性腺激素及性类固醇水平升高，对于部分DSD疾病，尤其是低促性腺激素性性腺功能减退症的患者具有重要的诊断意义。此后，HPG轴进入相对静息期直至青春期启动。正常情况下，男童的AMH水平约为女童的100倍，INHB水平约为10倍。但需要注意的是，随着青春期启动及内生睾酮的升高，男性AMH水平会显著下降［42］。目前，DSD的诊断流程在临床实践中仍多以症状或体征触发为主。儿童期DSD的诊断评估尤具挑战性，特别是在HPG轴处于相对静默期的儿童中。然而，基于相关激素在新生儿期及青春期前阶段所呈现的生理特征，在高风险人群或可疑病例中联合开展AMH、INHB及类固醇谱的生化筛查，具有一定的可行性和潜在价值。该策略有助于提高DSD的早期识别率，从而推动“早发现、早评估、早管理”的诊疗理念在临床中的落实。3.遗传学评估：遇到疑似患者时，通常建议先进行染色体核型分析以确定染色体性别。这不仅有助于识别性染色体DSD，还能初步将病因导向46，XYDSD或46，XXDSD，从而为后续有针对性的检查提供依据［1］。染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）是检测致病性拷贝数变异的金标准，此类变异在综合征性DSD中相对更为常见［72］。针对单核苷酸变异及小片段插入/缺失的检测，目前首选基于短读长（约150bp）的高通量测序（nextgenerationsequencing，NGS）技术。此外，全外显子组测序（wholeexomesequencing，WES）可同时覆盖全部蛋白质编码区，而靶向DSD基因组合测序（panel）则更针对已知相关致病基因。现有研究显示，上述方法在DSD中的总体分子诊断率约为35%［73］。近年，全基因组短读长测序的应用不仅能提高外显子区的覆盖度与均一性，同时还能探索非编码区的潜在调控变异，但由于检测成本高昂且非编码区变异解读复杂，其应用目前仍限于专业研究机构。需要注意的是，现有高通量测序技术在检测低比例嵌合体、复杂结构重排（如倒位、易位）以及表观遗传修饰异常方面存在局限，这也是部分DSD未能明确分子诊断的重要原因之一。随着新兴技术的发展，如光学基因组图谱和长读长测序（可产生10kb至数Mb长度的读段），有望在复杂变异检测方面取得突破［73］。四、综合治疗与终身管理原则1.性别指定与法律登记的审慎决策：当DSD在产前或新生儿期即被诊断时，出生时的性别指定与法律登记是一项需多维度考量的重大决策。核心决策因素包括：明确的分子诊断、外生殖器解剖外观及预期功能、未来激素替代治疗的需求、潜在的生育可能性以及性腺的肿瘤风险［1］。同时，家庭的文化背景、宗教信仰、价值观以及所在国家/地区的法律与社会规范亦需纳入综合评估。医疗团队应向父母提供全面、中立的信息，支持其参与共享决策过程。部分司法管辖区允许延迟性别登记，或承认非二元性别（第三性别）选项。在我国，尚缺乏专门针对DSD的独立立法，相关实践主要依据现行户籍管理和医疗管理制度执行。新生儿性别登记通常基于出生时的生物学特征完成，而后续性别调整需在医学评估基础上履行相应行政程序。在此背景下，如何在保障患儿最佳利益的前提下，平衡家庭意愿与法律规范，仍是我国DSD管理中需要持续探索的重要议题。2.个体化的激素治疗策略：在明确诊断并完成暂时性别指定后，DSD的治疗策略需围绕保证生理功能、健康社会生活、未来保留可变性结局等方面进行分阶段、个体化管理。对于合并肾上腺皮质功能不全的DSD患者，无论是否伴有雄激素过量，必须尽早启动并终身维持糖皮质激素替代治疗，在多数情况下还需联合盐皮质激素（如氟氢可的松）［74］。该方案旨在替代缺乏的皮质醇。此外对于46，XX核型的CAH患者，充分的糖皮质激素替代还可通过抑制ACTH过度分泌，减少肾上腺源性雄激素的过量产生，从而有助于减缓或部分逆转外生殖器男性化进程。对于大多数新生儿与婴儿期DSD患儿，除非出现危及生命的肾上腺危象需紧急处理外，通常在学龄前无需性激素干预。对于部分46，XYDSD伴小阴茎的患儿，可在出生后前2~6个月（即“小青春期”窗口）尝试短期睾酮或双氢睾酮治疗以促进外生殖器生长，其中双氢睾酮的局部男性化作用可能更强［75］。青春期发育异常是DSD患者常见且具有长期影响的问题。正常青春期通常始于10~12岁，由HPG轴激活驱动，最终实现生殖能力、神经心理及体格的全面成熟。在DSD中，青春期可能表现为缺如、延迟、不完全或进程异常。对于完全性或部分性性腺发育不全的患者，需进行外源性性激素治疗诱导青春期；其他类型的DSD患者也可能需激素治疗以启动或完善青春期发育。具体方案应高度个体化。例如被指定为女性的46，XY部分性雄激素不敏感综合征患者，无论是否已行性腺切除术，在青春期均需雌激素替代治疗；而完全性雄激素不敏感综合征且保留性腺的女性，因睾酮可经芳香化酶转化为雌激素，可能经历自发性乳房发育，但雌激素水平常不足以支持青春期完成，仍需补充治疗以优化骨骼健康［76］。卵睾性DSD患者的激素治疗方案需综合考虑其社会性别、保留性腺组织的类型与功能［77］。性腺发育不全被指定为女性者通常需要雌激素治疗。对于因肿瘤高风险（如携带Y染色体物质）而接受预防性性腺切除术的患者，术后需立即开始性激素替代［42］。而对于无Y染色体但自发启动青春期不完全者，也可能需要雌激素补充以完成发育［77］。对于预期无自发性青春期的性腺功能减退患儿，建议在女孩11岁、男孩12岁左右启动青春期诱导治疗，以尽量与同龄人发育节奏保持一致［7879］。在女孩中首选17β雌二醇（经皮贴剂或口服制剂）诱导青春期和维持性激素稳态。对于存在子宫的患儿，在出现突破性出血或雌激素治疗满2年后，应联合周期性孕激素以保护子宫内膜。在男孩中，主要根据疾病类型、生育意愿采用睾酮制剂、双促治疗或GnRH泵进行青春期诱导和维持治疗。性激素的剂量应在2~3年内缓慢递增，以模拟正常的青春期进程。对于诊断较晚的青少年，递增速度可适当加快，直至达到成人维持剂量［8081］。3.外科干预的伦理考量与时机选择：目前国际上对于外生殖器整形手术的时机存在重大争议。患者权益倡导组织及部分国际机构（如联合国）从人权角度出发，强调身体完整性与自主决策权，主张除非存在危及生命的医学指征（如严重尿路梗阻），否则所有涉及外观正常化的生殖器手术应推迟至患者本人能够充分知情同意后再进行［82］。一些国家已立法或提议立法限制对未成年DSD患者的非紧急生殖器手术。然而，完全普遍地禁止所有儿童期选择生殖器手术的观点也被认为缺乏足够的循证医学证据支持，且可能忽略了某些特定情况下的个体化需求与家庭意愿［83］。未来的方向应集中于加强长期临床与心理结局的研究随访，并促进受影响个体、家属、患者团体、临床专家、伦理学家及政策制定者之间的持续对话。目标是确保所有DSD个体都能在专业的综合诊疗中心获得个体化的及以患者为中心的照护，并就手术的潜在获益、风险以及婴儿期手术的复杂性争议，向家庭提供充分、平衡的咨询［83］。五、结语与展望DSD的诊疗仍面临多重挑战。在科研层面，亟需在病因学（尤其针对未确诊病例）、精准诊断技术［8485］、优化个体治疗方案以及长期健康结局（涵盖生殖健康、代谢状态、骨骼健康及心理健康）等方面进一步完善证据体系。在社会层面，迫切需要开展关于“生理性别”与“社会性别”概念的科学公众教育，以提升社会认知与包容度。随着基因组学和信息技术的快速发展，人工智能在遗传变异筛选、致病性评估及基因表型关联分析中的应用前景日益受到关注。相关技术有望提高遗传诊断效率，成为未来DSD精准诊疗的重要辅助工具［86］。同时，现代医学模式已逐步由单一生物医学模式转向生物心理社会整合模式。DSD的管理策略亦从单纯关注生物学矫正，发展为演贯穿生命周期的、涵盖医学、心理支持及社会支持的综合管理体系。除医疗团队外，患者组织、家庭支持也发挥着重要作用。未来，构建以医学评估为核心，融合心理干预、社会支持、家庭参与的综合管理模式，将有助于进一步提升DSD患者的整体诊疗水平，并对我国出生缺陷三级预防体系和全生命周期健康管理提出更高要求。参考文献[1]HughesIA,HoukC,AhmedSF,etal.LawsonWilkinspediatricendocrinesociety/Europeansocietyforpaediatricendocrinologyconsensusstatementonmanagementofintersexdisorders[J].JPediatrUrol,2006,2:148-162.DOI:10.1016/j.jpurol.2005.11.001.[2]LeePA,NordenströmA,HoukCP,etal.Globaldisordersofsexdevelopmentupdatesince2006:perceptions,approachandcare[J].HormResPaediatr,2016,85:158-180.DOI:10.1159/000442975.[3]ShenY,SongC,DuY,etal.EvaluatingandpredictingKlinefelterandTurnersyndromeburdeninChinafrom1990to2021:Astudybasedontheglobalburdenofdiseasedatabase[J].Medicine(Baltimore),2025,104(38):e44519.DOI:10.1097/MD.0000000000044519.[4]中华医学会内分泌学分会性腺学组,特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识[J].中华内科杂志,2015,54(8):739-744.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.08.017.[5]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会,国家儿童健康与疾病临床医学研究中心.儿童雄激素不敏感综合征诊断和治疗专家共识(2024)[J].中华儿科杂志,2024,62(6):501-508.DOI:10.3760/112140-20231108-00353.[6]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国医师协会青春期健康与医学专业委员会,中国优生优育协会儿童成长与特殊食品专业委员会,等.5α还原酶缺乏症临床管理专家共识(2024)[J].中华儿科杂志,2024,62(9):826-831.DOI:10.3760/112140-20231108-00353.[7]中国医师协会青春期健康与医学专业委员会,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.先天性低促性腺激素性性腺功能减退症遗传咨询及生殖相关建议专家共识[J].中华儿科杂志,2023,61(6):491-498.DOI:10.3760/112140-20230313-00175.[8]中国医师协会儿科医师分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国医师协会青春期健康与医学专业委员会,等.先天性小阴茎临床管理中国专家共识[J].中华儿科杂志,2023,61(8):679-684.DOI:10.3760/112140-20230111-00025.[9]CoolsM,NordenströmA,RobevaR,etal.COSTActionBM1303workinggroup1.Caringforindividualswithadifferenceofsexdevelopment(DSD):aConsensusStatement[J].NatRevEndocrinol,2018,14(7):415-429.DOI:10.1038/s41574-018-0010-8.[10]RotgersE,JorgensenA,YaoHH.Atthecrossroadsoffate-somaticcelllineagespecificationinthefetalgonad[J].EndocrRev,2018,39(5):739-759.DOI:10.1210/er.2018-00010.[11]StevantI,NefS.Geneticcontrolofgonadalsexdeterminationanddevelopment[J].TrendsGenet,2019,35:346-358.DOI:10.1016/j.tig.2019.02.004.[12]NefS,StevantI,GreenfieldA.Characterizingthebipotentialmammaliangonad[J].CurrTopDevBiol,2019,134:167-194.DOI:10.1016/bs.ctdb.2019.01.002.[13]Garcia-AlonsoL,LorenziV,MazzeoCI,etal.Single-cellroadmapofhumangonadaldevelopment[J].Nature,2022,607:540-547.DOI:10.1038/s41586-022-04918-4.[14]CroftB,OhnesorgT,HewittJ,etal.HumansexreversaliscausedbyduplicationordeletionofcoreenhancersupstreamofSOX9[J].NatCommun,2018,9:5319.DOI:10.1038/s41467-018-07784-9.[15]ViningB,MingZ,Bagheri-FamS,etal.Diverseregulationbutconservedfunction:SOX9invertebratesexdetermination[J].Genes,2021,12(4):486.DOI:10.3390/genes12040486.[16]MingZ,ViningB,Bagheri-FamS,etal.SOX9inorganogenesis:sharedanduniquetranscriptionalfunctions[J].CellMolLifeSci,2022,79:522.DOI:10.1007/s00018-022-04543-4.[17]SreenivasanR,GonenN,SinclairA.SOXgenesandtheirroleindisordersofsexdevelopment[J].SexDev,2022,16(2):80-91.DOI:10.1159/000524453.[18]RastetterRH,SmithCA,WilhelmD.Theroleofnon-codingRNAsinmalesexdeterminationanddifferentiation[J].Reproduction,2015,150(3):R93-R107.DOI:10.1530/REP-15-0106.[19]HurtadoA,Mota-GómezI,LaoM,etal.Completemale-to-femalesexreversalinXYmicelackingthemiR-17~92cluster[J].NatCommun,2024,15(1):3809.DOI:10.1038/s41467-024-47658-x.[20]WainwrightEN,JorgensenJS,KimY,etal.SOX9regulatesmicroRNAmiR-202-5p/3pexpressionduringmousetestisdifferentiation[J].BiolReprod,2013,89(2):34.DOI:10.1095/biolreprod.113.110155.[21]KimuraAP,YonedaR,KuriharaM,etal.ALongNoncodingRNA,lncRNA-Amhr2,PlaysaRoleinAmhr2GeneActivationinMouseOvarianGranulosaCells[J].Endocrinology,2017,158(11):4105-4121.DOI:10.1210/en.2017-00619.[22]OtsukaK,MatsubaraS,ShiraishiA,etal.ATestis-SpecificLongNoncodingRNA,Start,IsaRegulatorofSteroidogenesisinMouseLeydigCells[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2021,12:665874.DOI:10.3389/fendo.2021.665874.[23]Biason-LauberA,ChaboissierMC.Ovariandevelopmentanddisease:theknownandtheunexpected[J].SeminCellDevBiol,2015,45:59-67.DOI:10.1016/j.semcdb.2015.10.021.[24]JiaHe,WangZican,YangLici,etal.UnveilingtheroleofFOXL2infemaledifferentiationanddisease:acomprehensivereview[J].BiolReprod,2025,112:600-613.DOI:10.1093/biolre/ioaf013.[25]BarbauxS,NiaudetP,GublerMC,etal.Donorsplice-sitemutationsinWT1areresponsibleforFrasiersyndrome[J].NatGenet,1997,17:467-470.DOI:10.1038/ng1297-467.[26]BradfordST,WilhelmD,BandieraR,etal.Acell-autonomousroleforWT1inregulatingSryinvivo[J].HumMolGenet,2009,18:3429-3438.DOI:10.1093/hmg/ddp283.[27]ElzaiatM,McElreaveyK,BashambooA.Geneticsof46,XYgonadaldysgenesis[J].BestPractResClinEndocrinolMetab,2022,36:101633.DOI:10.1016/j.beem.2022.101633.[28]JossoN,PicardJY.Geneticsofanti-Mullerianhormoneanditssignalingpathway[J].BestPractResClinEndocrinolMetab,2022,36:101634.DOI:10.1016/j.beem.2022.101634.[29]JossoN,ReyRA.WhatdoesAMHtellusinpediatricdisordersofsexdevelopment[J].FrontEndocrinol,2020,11:619.DOI:10.3389/fendo.2020.00619.[30]Connan-PerrotS,LégerT,LelandaisP,etal.Sixdecadesofresearchonhumanfetalgonadalsteroids[J].IntJMolSci,2021,22:6681.DOI:10.3390/ijms22136681.[31]FlueckCE,PandeyAV.EndocrinologyoftheTestisandMaleReproduction[M].SimoniM,HuhtaniemiIT,eds.Cham,Switzerland:Springer,2017:1-29.[32]FavoritoLA,SampaioFJB.TranslationalResearchinPediatricUrologyBasicandClinicalAspects[M].FavoritoLA,ed.Berlin:Springer,2020:27-48.[33]FavoritoLA.TranslationalResearchinPediatricUrologyBasicandClinicalAspects[M].FavoritoLA,ed.Berlin:Springer,2020:49-57.[34]BayK,MainKM,ToppariJ,etal.Testiculardescent:INSL3,testosterone,genesandtheintrauterinemilieu[J].NatRevUrol,2011,8:187-196.DOI:10.1038/nrurol.2011.23.[35]ReyRA.Biomarkersofmalehypogonadisminchildhoodandadolescence[J].AdvLabMed,2020,1(2):20200024.DOI:10.1515/almed-2020-0024.[36]MillerWL,AuchusRJ.Themolecularbiology,biochemistry,andphysiologyofhumansteroidogenesisanditsdisorders[J].EndocrRev,2011,32:81-151.DOI:10.1210/er.2010-0013.[37]BergadaI,MilanietC,BedecarrásP,etal.Timecourseoftheserumgonadotropinsurge,inhibins,andanti-Mullerianhormoneinnormalnewbornmalesduringthefirstmonthoflife[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91:4092-4098.DOI:10.1210/jc.2006-1079.[38]BuschAS,PaturlanneJM,NeuhausN,etal.Maleminipubertyinhumanandnon-humanprimates:plantingtheseedsoffuturefertility[J].Reproduction,2023,166:R63-R72.DOI:10.1530/REP-23-0036.[39]BeckerM,HesseV.Minipuberty:whydoesithappen[J].HormResPaediatr,2020,93:76-84.DOI:10.1159/000508329.[40]JohannsenTH,MainetKM,LjubicicML,etal.Sexdifferencesinreproductivehormonesduringmini-pubertyininfantswithnormalanddisorderedsexdevelopment[J].JClinEndocrinolMetab,2018,103:3028-3037.DOI:10.1210/jc.2018-00482.[41]AksglaedeL,DavisSM,RossJL,etal.MinipubertyinKlinefeltersyndrome:currentstatusandfuturedirections[J].AmJMedGenetCSeminMedGenet,2020,184:320-326.DOI:10.1002/ajmg.c.31794.[42]AhmedSF,ArmstrongK,ChengEY,etal.Differencesofsexdevelopment[J].NatRevDisPrimers,2025,11(1):54.DOI:10.1038/s41572-025-00637-y.[43]FerrariMTM,SilvaESDN,NishiMY,etal.Testiculardifferentiationin46,XXDSD:anoverviewofgeneticcauses[J].FrontEndocrinol,2024,15:1385901.DOI:10.3389/fendo.2024.1385901.[44]ShankarRK,GravholtCH,BackeljauwPF.Evolutionofhealthcareinturnersyndrome[J].AmJMedGenetCSeminMedGenet,2024,199:e32124.DOI:10.1002/ajmg.c.32124.[45]GravholtCH,FerlinA,GromollJ,etal.Newdevelopmentsandfuturetrajectoriesinsupernumerarysexchromosomeabnormalities:asummaryofthe20223rdInternationalworkshoponklinefeltersyndrome,TrisomyX,andXYY[J].EndocrConnect,2023,12:e220500.DOI:10.1530/EC-22-0500.[46]LedigS,HiortO,SchererG,etal.Array-CGHanalysisinpatientswithsyndromicandnon-syndromicXYgonadaldysgenesis:evaluationofarrayCGHasdiagnostictoolandsearchfornewcandidateloci[J].HumReprod,2010,25(10):2637-2646.DOI:10.1093/humrep/deq167.[47]Reyes,AP,León,NY,Frost,ER,etal.Geneticcontroloftypicalandatypicalsexdevelopment[J].NatRevUrol,2023,20(7):434-451.DOI:10.1038/s41585-023-00754-x.[48]JinJ,ZhongXB.EpigeneticMechanismsContributetoIntraindividualVariationsofDrugMetabolismMediatedbyCytochromeP450Enzymes[J].DrugMetabDispos,2023,51(6):672-684.DOI:10.1124/dmd.122.001007.[49]McCann-CrosbyB,MansouriR,DietrichJE,etal.Stateoftheartreviewingonadaldysgenesis:challengesindiagnosisandmanagement[J].IntJPediatrEndocrinol,2014,2014:4.DOI:10.1186/1687-9856-2014-4.[50]SreenivasanR,LudbrookL,FisherB,etal.MutantNR5A1/SF-1inpatientswithdisordersofsexdevelopmentshowsdefectiveactivationoftheSOX9TESCOenhancer[J].HumMutat,2018,39:1861-1874.DOI:10.1002/humu.23603.[51]CroftB,BirdAD,OnoM,etal.FGF9variantin46,XYDSDpatientsuggestsarolefordimerizationinsexdetermination[J].ClinGenet,2023,103:277-287.DOI:10.1111/cge.14261.[52]SatoNS,MaekawaR,IshiuraH,etal.PartialduplicationofDHHcausesminifascicularneuropathy:anovelmutationdetectionofDHH[J].AnnClinTranslNeurol,2017,4:415-421.DOI:10.1002/acn3.417.[53]Bagheri-FamS,OnoM,LiL,etal.FGFR2mutationin46,XYsexreversalwithcraniosynostosis[J].HumMolGenet,2015,24:6699-6710.DOI:10.1093/hmg/ddv374.[54]JamesonSA,LinYT,CapelB.TestisdevelopmentrequirestherepressionofWnt4byFgfsignaling[J].DevBiol,2012,370:24-32.DOI:10.1016/j.ydbio.2012.06.009.[55]O′ShaughnessyPJ,AntignacJP,BizecBL,etal.Alternative(backdoor)androgenproductionandmasculinizationinthehumanfetus[J].PLoSBiol,2019,17:e3000002.DOI:10.1371/journal.pbio.3000002.[56]MillerWL,FlückCE,BreaultDT,etal.Theadrenalcortexanditsdisorders.In:SperlingMA,ed.Sperling′sPediatricEndocrinology[M].5thed.Amsterdam:Elsevier,2021:425-490.[57]ZhaoM,MaJ,LiM,etal.CytochromeP450EnzymesandDrugMetabolisminHumans[J].IntJMolSci,2021,22(23):12808.DOI:10.3390/ijms222312808.[58]HornigNC,HolterhusPM.Molecularbasisofandrogeninsensitivitysyndromes[J].MolCellEndocrinol,2021,523:111146.DOI:10.1016/j.mce.2020.111146.[59]KnerrJ,WernerR,SchwanC,etal.Formin-mediatednuclearactinatandrogenreceptorspromotestranscription[J].Nature,2023,617:616-622.DOI:10.1038/s41586-023-05981-1.[60]BoettcherC,FluckCE.Rareformsofgeneticsteroidogenicdefectsaffectingthegonadsandadrenals[J].BestPractResClinEndocrinolMetab,2022,36:101593.DOI:10.1016/j.beem.2021.101593.[61]PandeyAV,FluckCE.NADPHP450oxidoreductase:structure,function,andpathologyOfdiseases[J].PharmacolTher,2013,138:229-254.DOI:10.1016/j.pharmthera.2013.01.010.[62]HiortM,RohayemJ,KnafR,etal.Testiculararchitectureofmenwith46,XXtesticulardisordersofsexdevelopment[J].SexDev,2023,17:32-42.DOI:10.1159/000528955.[63]GrinsponRP,ReyRA.DisordersofsexdevelopmentwithtesticulardifferentiationinSRY-negative46,XXindividuals:clinicalandgeneticaspects[J].SexDev,2016,10:1-11.DOI:10.1159/000445088.[64]BashambooA,EozenouC,JorgensenA,etal.LossoffunctionofthenuclearreceptorNR2F2,encodingCOUP-TF2,causestestisdevelopmentandcardiacdefectsin46,XXchildren[J].AmJHumGenet,2018,102:487-493.DOI:10.1016/j.ajhg.2018.01.021.[65]WankanitS,ZidouneH,Bignon-TopalovicJ,etal.EvidenceforNR2F2/COUP-TFIIinvolvementinhumantestisdevelopment[J].SciRep,2024,14:17869.DOI:10.1038/s41598-024-68860-3.[66]FrancaMM,MendoncaBB.Geneticsofovarianinsufficiencyanddefectsoffolliculogenesis[J].BestPractResClinEndocrinolMetab,2022,36:101594.DOI:10.1016/j.beem.2021.101594.[67]AudiL,AhmedSF,KroneN,etal.Geneticsinendocrinology:approachestomoleculargeneticdiagnosisinthemanagementofdifferences/disordersofsexdevelopment(DSD):positionpaperofEUCOSTactionBM1303'DSDnet′[J].EurJEndocrinol,2018,179:R197-R206.DOI:10.1530/EJE-18-0256.[68]DélotEC,VilainE.Towardsimprovedgeneticdiagnosisofhumandifferencesofsexdevelopment[J].NatRevGenet,2021,22:588-602.DOI:10.1038/s41576-021-00365-5.[69]PraderA.Genitalfindingsinthefemalepseudo-hermaphroditismofthecongenitaladrenogenitalsyndrome;morphology,frequency,developmentandheredityofthedifferentgenitalforms[J].HelvPaediatrActa,1954,9:231-248.PMID:13201003.[70]HryhorczukAL,PhelpsAS,YuRN,etal.Theradiologist′sroleinassessingdifferencesofsexdevelopment[J].PediatrRadiol,2022,52:752-764.DOI:10.1007/s00247-021-05147-z.[71]KulleA,KroneN,HolterhusPM,etal.SteroidhormoneanalysisindiagnosisandtreatmentofDSD:positionpaperofEUCOSTActionBM1303'DSDnet'[J].EurJEndocrinol,2017,176:P1-P9.DOI:10.1530/EJE-16-0953.[72]JohannsenTH,AnderssonA-M,AhmedSF,etal.Peptidehormoneanalys