(2023版)钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合胰岛素治疗2型糖尿病中国专家共识核心要点

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合胰岛素治疗2型糖尿病中国专家共识（2023版）一、前言当前我国2型糖尿病（T2DM）患病率呈逐年上升趋势，胰岛素是T2DM患者血糖控制的重要手段，但单药或大剂量胰岛素治疗常伴随体重增加、低血糖风险升高等问题，部分患者血糖仍难以达标。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过抑制肾脏近端小管钠-葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄发挥降糖作用，同时兼具减重、改善心血管及肾脏结局的额外获益。为规范SGLT2i联合胰岛素治疗T2DM的临床应用，改善患者预后，国内内分泌、心血管、肾病等多领域专家共同制定本共识。二、共识制定背景与目的随着T2DM病程进展，患者胰岛β细胞功能逐渐衰退，约30%的T2DM患者最终需要胰岛素治疗。然而，胰岛素治疗存在局限性：长期使用可导致体重增加（平均增加2-4kg），增加胰岛素抵抗；低血糖发生率较高，尤其是严重低血糖可能导致脑损伤、心血管事件等不良后果；对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或慢性肾脏病（CKD）的患者，胰岛素单药治疗无法有效降低心肾不良事件风险。SGLT2i的独特作用机制使其在与胰岛素联合时，不仅能增强降糖效果，还可抵消胰岛素治疗的部分不良反应，并带来心肾保护获益。但目前临床中对SGLT2i联合胰岛素治疗的起始时机、方案选择、剂量调整及安全性管理等方面存在认识不足，亟需共识指导临床实践。三、SGLT2i联合胰岛素治疗的临床依据（一）降糖疗效多项随机对照试验（RCT）证实，SGLT2i联合胰岛素治疗可显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平：联合达格列净10mg/d治疗24周后，HbA1c较基线下降0.9%，显著优于安慰剂组（下降0.3%）；联合恩格列净25mg/d治疗24周，HbA1c下降幅度达1.1%；联合卡格列净100mg/d治疗，HbA1c可下降0.8-1.3%。此外，SGLT2i联合胰岛素还可减少胰岛素的总用量，研究显示联合治疗后胰岛素日剂量可减少10-20%，进一步减轻胰岛素治疗的负担。（二）体重管理SGLT2i通过促进尿糖排泄，每日可排出约70-80g葡萄糖，相当于减少280-320kcal热量摄入，同时具有轻度利尿作用，因此可有效降低体重。在联合胰岛素治疗的研究中，患者体重较基线下降2-4kg，而胰岛素单药治疗组体重平均增加1-2kg，差异显著。这种减重作用可改善胰岛素抵抗，进一步提升血糖控制效果，同时降低肥胖相关并发症的风险。（三）低血糖风险降低SGLT2i的降糖作用不依赖于胰岛β细胞功能及胰岛素分泌，因此与胰岛素联合使用时，可通过减少胰岛素剂量来降低低血糖风险。研究显示，SGLT2i联合胰岛素治疗的总体低血糖发生率较胰岛素单药降低30-50%，严重低血糖发生率降低更明显（约60%）。这一优势对于老年患者、有低血糖病史或合并心血管疾病的患者尤为重要，可减少低血糖相关的不良事件。（四）心血管获益基于大型心血管结局试验（CVOT）结果，SGLT2i可显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE）及心衰住院风险，且该获益在联合胰岛素治疗的患者中依然存在：EMPA-REGOUTCOME研究显示，恩格列净联合胰岛素治疗的T2DM患者，MACE风险降低14%，心血管死亡风险降低38%，心衰住院风险降低35%；DECLARE-TIMI58研究中，达格列净联合胰岛素治疗可使心衰住院风险降低30%；CANVASProgram研究显示，卡格列净联合胰岛素治疗可降低MACE风险14%。此外，SGLT2i对射血分数降低型心衰（HFrEF）和射血分数保留型心衰（HFpEF）均有明确的获益。（五）肾脏获益SGLT2i可通过降低肾小球内压、减少蛋白尿、改善肾间质纤维化等多种机制保护肾脏：CREDENCE研究中，卡格列净联合胰岛素治疗的T2DM合并CKD患者，终末期肾病（ESKD）、肾性死亡或因心衰住院的复合终点风险降低30%；DAPA-CKD研究显示，达格列净联合胰岛素治疗可使估算的肾小球滤过率（eGFR）下降速率减缓50%，减少ESKD风险44%；EMPA-KIDNEY研究证实，恩格列净联合胰岛素治疗可显著降低CKD患者的肾衰、心血管或肾性死亡复合终点风险28%。无论患者是否存在蛋白尿，SGLT2i均能带来肾脏保护获益。四、临床应用推荐（一）起始时机胰岛素单药治疗（基础、餐时或预混胰岛素）HbA1c未达标（HbA1c≥7.0%），且存在以下情况之一的T2DM患者：体重增加明显（较基线增加≥3kg）；低血糖风险较高（如既往有严重低血糖史、老年患者、合并心血管疾病）；合并ASCVD、HF或CKD；已经接受基础+餐时胰岛素治疗，血糖仍未达标（HbA1c≥7.0%），且存在上述情况的T2DM患者；新诊断的T2DM患者，胰岛β细胞功能较差，需要胰岛素起始治疗，但合并肥胖、ASCVD、HF或CKD者，可考虑在胰岛素起始同时联合SGLT2i。（二）联合方案选择基础胰岛素联合SGLT2i：为首选联合方案，适用于大部分T2DM患者，尤其是以空腹血糖升高为主、体重增加明显或低血糖风险较高的患者。基础胰岛素控制空腹血糖，SGLT2i兼顾空腹及餐后血糖，同时减轻体重、降低低血糖风险；预混胰岛素联合SGLT2i：适用于使用预混胰岛素治疗血糖未达标，且存在体重增加或低血糖风险的患者。需注意预混胰岛素中含餐时胰岛素成分，联合SGLT2i时需密切监测餐后血糖，及时调整预混胰岛素剂量；餐时胰岛素联合SGLT2i：临床应用相对较少，主要适用于餐时胰岛素剂量较大（每日总剂量>0.8U/kg），餐后血糖仍难以控制，且无明显低血糖风险的患者，联合SGLT2i可减少餐时胰岛素用量，改善餐后血糖波动。（三）剂量调整策略1.SGLT2i起始剂量：一般采用常规推荐剂量，即达格列净10mgqd、恩格列净25mgqd、卡格列净100mgqd。对于合并CKD的患者，需根据eGFR调整剂量：卡格列净在eGFR30-59ml/min/1.73m²时剂量调整为50mgqd，达格列净、恩格列净在eGFR<45ml/min/1.73m²时不推荐起始，但已使用者可继续；2.胰岛素剂量调整：起始SGLT2i时，若患者HbA1c接近目标（<7.5%）或有低血糖史，基础胰岛素剂量可减少10-20%，预混胰岛素剂量可减少10-15%，餐时胰岛素剂量可减少10%。后续根据血糖监测结果调整：空腹血糖<4.4mmol/L时，进一步减少胰岛素剂量10-15%；若出现低血糖（血糖<3.9mmol/L），立即处理并减少胰岛素剂量20-30%，必要时暂停SGLT2i。（四）血糖监测起始联合治疗的前3个月，每周监测3-4天的空腹血糖、三餐后2小时血糖及睡前血糖，必要时监测夜间血糖（2:00-3:00），以识别隐匿性低血糖；血糖达标后（HbA1c<7.0%，空腹血糖4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L），每周监测1-2天的空腹及餐后血糖；每3个月监测一次HbA1c，评估长期血糖控制情况；合并心肾疾病、老年患者或胰岛素剂量调整期间，适当增加监测频率。五、安全性管理（一）常见不良反应及处理泌尿生殖道感染：发生率约5-10%，女性患者多见，表现为尿频、尿急、尿痛、外阴瘙痒等。处理措施：保持外阴清洁，多饮水（每日饮水量≥1500ml），避免憋尿；轻度感染可局部使用抗菌药物，严重感染需口服或静脉应用抗生素；反复发作者可考虑暂停SGLT2i；血容量不足/低血压：发生率约2-5%，多见于老年患者、低体重患者、合并CKD或使用利尿剂的患者，表现为头晕、乏力、体位性低血压。处理措施：起始SGLT2i前评估血容量状态，纠正脱水；治疗期间监测血压，出现症状者减少利尿剂剂量，增加饮水量，必要时暂停SGLT2i；糖尿病酮症酸中毒（DKA）：发生率约0.1-0.5%，特点是血糖可能正常或轻度升高（<13.9mmol/L，即正常血糖性DKA），易被忽视。诱发因素包括胰岛素剂量过度减少、手术、感染、创伤、酗酒等。处理措施：立即停用SGLT2i，静脉输注胰岛素及生理盐水纠正酮症酸中毒；密切监测血酮、血糖、电解质及酸碱平衡；待病情稳定后，评估是否可重启SGLT2i。（二）罕见不良反应及警惕会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）：极罕见，发生率<0.01%，表现为会阴区红肿、疼痛、发热，进展迅速。一旦怀疑需立即就医，进行外科清创手术并静脉应用广谱抗生素；骨折风险：卡格列净在部分研究中显示骨折风险略有升高（相对风险1.2-1.5），多见于老年患者、合并骨质疏松或既往有骨折史的患者，需注意评估骨密度，补充钙剂及维生素D；截肢风险：CANVAS研究显示卡格列净治疗患者下肢截肢风险增加（主要为足趾截肢），相对风险1.64，因此合并外周血管疾病、足部溃疡或感染的患者慎用卡格列净。（三）禁忌证严重肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）或透析患者；既往有严重DKA病史的患者；处于严重感染、创伤、手术等应激状态的患者；对SGLT2i类药物任何成分过敏者；妊娠及哺乳期妇女；1型糖尿病患者（本共识仅针对T2DM患者）。六、特殊人群处理（一）老年患者≥65岁的老年T2DM患者，起始SGLT2i前需全面评估肾功能、心血管功能及认知状态。一般推荐使用常规剂量，但需密切监测血容量、血糖及肾功能，避免低血糖及脱水。对于≥75岁的高龄患者，起始SGLT2i时可考虑减少胰岛素剂量20-30%，并增加血糖监测频率，每3个月复查eGFR。（二）肾功能不全患者1.eGFR≥60ml/min/1.73m²：可常规使用SGLT2i，无需调整剂量；2.eGFR30-59ml/min/1.73m²：卡格列净需调整剂量为50mgqd，达格列净、恩格列净可继续使用常规剂量，但不推荐起始；3.eGFR<30ml/min/1.73m²：禁用SGLT2i。治疗期间每3-6个月复查eGFR，若eGFR持续下降至禁忌范围，需停用SGLT2i。（三）肝功能不全患者轻中度肝功能不全（Child-Pugh分级A、B级）患者无需调整SGLT2i剂量，因为SGLT2i主要经肾脏排泄，肝脏代谢较少。重度肝功能不全（Child-Pugh分级C级）患者慎用，目前缺乏相关研究数据，需权衡获益与风险后决定是否使用。（四）合并心血管疾病患者所有合并ASCVD、HF或具有ASCVD高危因素（如年龄≥55岁合并冠心病、脑血管病、外周动脉疾病之一）的T2DM患者，无论HbA1c是否达标，均推荐联合SGLT2i治疗，并优先选择有明确心血管获益证据的药物（恩格列净、达格列净、卡格列净）。对于合并HFrEF（LVEF<40%）的患者，即使未诊断T2DM，若存在胰岛素抵抗或血糖升高，也可考虑联合SGLT2i。（五）合并慢性肾脏病患者对于eGFR≥20ml/min/1.73m²的T2DM合并CKD患者，无论是否存在蛋白尿，均推荐联合SGLT2i治疗，优先选择有肾脏获益证据的药物（达格列净、恩格列净、卡格列净），以延缓CKD进展，降低ESKD及心肾死亡风险。治疗期间需密切监测eGFR、尿蛋白及血钾水平。（六）肥胖患者BMI≥28kg/m²的肥胖T2DM患者，联合SGLT2i可显著降低体重，同时改善胰岛素抵抗，增强胰岛素的降糖效果。无需调整SGLT2i剂量，治疗期间每月监测体重变化，目标为6个月内体重下降5-10%