药物制剂分析

药物制剂分析(fēnxī)第一页，共49页。

原料药：主药+杂质(zázhì)制剂：主药（复方、单方）+杂质(zázhì)+辅料剂型

第一节药物制剂分析(fēnxī)的特点第二页，共49页。

可采用原料药的鉴别方法但当辅料对主药的鉴别试验有干扰(gānrǎo)时，不能直接采用

如：阿司匹林片不用IR鉴别先消除辅料(fǔliào)的干扰改用具有分离能力(nénglì)的方法1.药物制剂的鉴别特点第三页，共49页。杂质检查杂质检查项目(xiàngmù)：检查在制剂的制备和贮藏过程中可能产生的杂质葡萄糖注射液:5-羟甲基糠醛（原料不检），重金属杂质限量的要求：阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%剂型方面的常规检查保证药物制剂的均一性、安全性、有效性2.药物制剂的检查(jiǎnchá)特点第四页，共49页。测定方法可能不同辅料、共存成分有干扰：专属性预处理主成分含量(hánliàng)低：灵敏度硫酸阿托品原料：非水滴定法片剂：酸性染料比色法3.药物制剂的含量(hánliàng)测定特点第五页，共49页。含量表示(biǎoshì)方法不同注射剂：片剂(piànjì)：第六页，共49页。含量合格范围(fànwéi)不同原料%片剂标示量的%阿司匹林≥VitB1第七页，共49页。第二节片剂(piànjì)分析一．剂型检查口服普通片的常规检查

1．重量差异(chāyì)uniformityofmass,weight(mass)variation

定义：按规定方法称量，每片重量与平均片重之间的差异(chāyì)。目的：通过控制各片重量的一致性→控制片剂中药物含量的均匀程度→保证用药剂量的准确。

第八页，共49页。糖衣片、肠溶衣：包衣前检查片芯的重量(zhòngliàng)差异，合格后才能包衣，包衣后不再检查重量(zhòngliàng)差异。薄膜衣片：包薄膜衣后检查重量(zhòngliàng)差异并符合规定.测定(cèdìng)：取20片，测定(cèdìng)每片重量与平均重量之间的差异，按规定判断。规定：标示(biāoshì)量＞25mg或主要含量＞25%（g/g)的片剂检查重量差异。第九页，共49页。2．崩解时限disintegration定义:口服固体制剂于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网除（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外）所需的时间限度。

目的(mùdì)：控制片剂的质量，保证药物疗效测定：崩解仪6片→同时测定不合格时另取6片复试

.第十页，共49页。规定：37℃素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣(tángyī)片≤60′肠溶衣片=120′完整(9→1000盐酸液)≤60′崩解(pH6.8磷酸盐缓冲液)15-25℃泡腾片≤5′

第十一页，共49页。含量(hánliàng)均匀度和溶出度检查1.含量均匀度contentuniformity定义:小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。规定(guīdìng)：凡检查此项的制剂不再检查重量差异第十二页，共49页。标示量≤25mg或主要含量≤25%（g/g)的片剂应检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较(bǐjiào)接近的品种，应检查。急救药品、毒剧药品，应检查。第十三页，共49页。方法与计算（以标示量=100为参照值）：取10片（个），用规定的含量测定方法分别测定每片（个）药品以标示量为100的相对(xiāngduì)含量X然后计算A+1.80S=？

S=标准差第十四页，共49页。判断(pànduàn)标准：（1）A+1.80S≤15.0符合规定（2）A+S＞15.0不符合规定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S另取20片复试,按30片计：A+1.45S≤15.0符合规定（若改变限度，则改）第十五页，共49页。2.溶出度dissolution定义：在规定(guīdìng)条件下，药物从片剂等固体制剂中溶出的速率和程度。规定(guīdìng)：主要用于难溶性药物的固体制剂。凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。第十六页，共49页。溶出过程(guòchéng)第十七页，共49页。*溶出速率的数学表达式:dW/dt=KS(Csat―Csol)(Noyes-Whiteney方程)K：溶出速率常数，S：固体药物表面积，Csat：药物饱和溶液(róngyè)浓度，Csol：任一时间药物溶液(róngyè)浓度

*溶出介质的量至少为药物全部溶解时介质用量的3倍以上，以接近药物溶出的最佳条件（即漏槽条件），使Csat》Csol，则：dW/dt=KSCsat

药物(yàowù)溶出理论:第十八页，共49页。其柱分离系统为：薄膜衣片≤30′片剂(piànjì)：凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。A+1.桨碟法USPApparatus5氯化钠，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml往复(wǎngfù)筒法USPApparatus3先消除辅料(fǔliào)的干扰在规定(guīdìng)条件下，药物从片剂等固体制剂中溶出的速率和程度。*溶出速率的数学表达式:37℃素片≤15′光散射法:激光照射不溶性微粒产生散射仪器和方法同溶出度的篮法辅料、共存成分有干扰：专属性往复(wǎngfù)筒法USPApparatus3影响(yǐngxiǎng)固体制剂药物溶出的因素：*固体药物(yàowù)表面积*药物(yàowù)的理化性质溶解度水合状态:通常，无水药物(yàowù)比水合药物(yàowù)有更大的溶解度晶型：晶型不同，则溶解度可能不同

*制剂处方和工艺第十九页，共49页。测定方法:蓝法，浆法，小杯法

取6片（个）分别(fēnbié)置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量.第二十页，共49页。国际上通常采用的四种溶出介质pH1.2的溶液(róngyè)：氯化钠，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000mlpH4醋酸盐缓冲液：乙酸乙酸钠（16.4:3.6,v/v）pH6.8磷酸盐缓冲液：磷酸二氢钾和无水磷酸氢二钠，加水适量溶解并定容至1000ml，再稀释1倍水第二十一页，共49页。

第二十二页，共49页。注意事项:溶出仪应平稳严禁无水升温；水循环后，才能加热防止搅拌桨击破溶出杯：转杆在升降过程中需拧紧转篮应干燥调中心度、桨叶或网篮高度选择合适的取样针垫、取样针取样和补液的速度要快试验结束后按STOP键，待画面(huàmiàn)消失后，切断电源先清洗转蓝或转轴，再取出杯子进行清洗。第二十三页，共49页。往复(wǎngfù)筒法USPApparatus3药典(yàodiǎn)方法：第二十四页，共49页。流通池法

USPApparatus4第二十五页，共49页。桨碟法

USPApparatus5圆筒法

USPApparatus6第二十六页，共49页。振动幅度：19±1毫米振动频率：30次/分钟溶剂体积：250毫升以内采样(cǎiyànɡ)时间点个数：视设备状况及制剂要求而定控制(kòngzhì)盒机械(jīxiè)托架加热器往复架法

USPApparatus7第二十七页，共49页。3.释放度定义：在规定溶剂中，药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等口服制剂以及透皮制剂中释放的速率和程度。缓释制剂、控释制剂释放度的测定：仪器和方法同溶出度的篮法但至少采用3个时间点取样。p473突释释药特性(tèxìng)释药是否完全第二十八页，共49页。肠溶制剂释放度的测定：浆法先以的盐酸为介质：溶出不得(bude)大于标示量的10%再以磷酸盐缓冲液（）为介质透皮制剂释放度的测定：小杯法第二十九页，共49页。二、含量(hánliàng)测定糖类的干扰及其排除乳糖糖类的水解产物葡萄糖

干扰：氧化(yǎnghuà)还原滴定排除：过滤改用弱氧化(yǎnghuà)剂，并做阴性对照试验还原性第三十页，共49页。例：硫酸亚铁片的含量(hánliàng)：铈量法

硫酸亚铁原料：高锰酸钾法第三十一页，共49页。硬脂酸镁的干扰及其排除1.镁离子(lízǐ)干扰配位滴定

掩蔽法排除:时，酒石酸可掩蔽Mg2+

第三十二页，共49页。2.硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定法

排除干扰：掩蔽(yǎnbì)法酒石酸、草酸等掩蔽(yǎnbì)，生成难溶性的酒石酸镁（草酸镁）和硬脂酸，不干扰测定。提取分离法UV法：硬脂酸镁无UV吸收第三十三页，共49页。滑石粉等水不溶附加剂的干扰及其排除(páichú)排除(páichú)：过滤法：水溶性药物提取分离法第三十四页，共49页。一、剂型检查1．注射液的装量extractablevolumeofparenteralpreparation用干燥注射器及针头抽取(chōuqǔ)检查。2．注射用无菌粉末的装量差异：用分析天平精密称定检查用5瓶，复试用10瓶

第三节注射剂分析(fēnxī)第三十五页，共49页。3.渗透压摩尔浓度osmolality渗透：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象。渗透压：阻止(zǔzhǐ)渗透所需施加的压力以渗透压摩尔浓度表示

凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。第三十六页，共49页。4．可见异物foreigninsolublematter检查50µm以上的微粒灯检法：装有日光灯的伞棚式装置（黑色不反光背景）光强1000-1500lx→无色溶液注射剂2000-3000lx→有色溶液注射剂粉针剂：先用规定量的溶剂完全溶解(róngjiě)药粉，再按水针剂的方法检查。光散射法:激光照射不溶性微粒产生散射散射光能量与不溶性微粒大小有关第三十七页，共49页。

5．不溶性微粒sub-visibleparticleorinsolubleparticlatematter检查(jiǎnchá)50µm以下的微粒光阻法显微计数法第三十八页，共49页。6．无菌检查sterility阴性(yīnxìng)对照：相应溶剂和稀释剂阳性对照：对照菌液1）直接接种法：用于非抗菌作用的供试品。2）薄膜过滤法：适用于有抗菌作用的供试品药物被滤出微生物被截留在滤膜中第三十九页，共49页。7．热原或细菌内毒素1）细菌内毒素bacterialendotoxins细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成检查：凝胶法：凝胶限度试验、凝胶半定量试验光度测定法：浊度法、显色基质法2）热原pyrogen:药品(yàopǐn)中含有的能引起体温升高的杂质检查：家兔法第四十页，共49页。二．含量(hánliàng)测定抗氧剂的干扰及其排除(páichú)1．常用抗氧剂：Na2SO3NaHSO3Na2S2O3Na2S2O5VitC第四十一页，共49页。2．干扰与其(yǔqí)消除1）UV法如VitCλmax=243nm消除：避开干扰物的最大吸收2）氧化还原滴定法如干扰碘量法，溴量法，铈量法，亚硝酸钠法等的测定第四十二页，共49页。排除1：加掩蔽剂丙酮或甲醛丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3，NaHSO3和Na2S2O5注:甲醛也是还原剂，用作掩蔽剂时，宜选氧化(yǎnghuà)性弱的滴定剂测定药物含量。第四十三页，共49页。排除2：加酸分解(fēnjiě)（使抗氧剂分解(fēnjiě)）Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3和Na2S2O5均可被强酸分解(fēnjiě)反应式：Na2SO3+2HCl→2NaCl+H2O+SO2↑NaHSO3+HCl→NaCl+H2O+SO2↑Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2O+S+SO2↑Na2S2O5+2HCl→2NaCl+H2O+2S